肝内胆汁うっ滞を有する小児166例における次世代シーケンサーによる診断成績と新規候補遺伝子。

背景と目的：胆汁うっ滞性肝疾患は、小児肝移植施設への主要な紹介疾患である。遺伝性疾患は生後1ヵ月の胆汁うっ滞の2番目に多い原因である。

方法：肝内胆汁うっ滞症患者166人の遺伝子型と表現型をレトロスペクティブに解析し、新たに発表された遺伝子と新規候補遺伝子について、表現型と全ゲノムシークエンシング（WES）データを再解析した。選択した変異体の機能検証を培養細胞で行った。

結果：全体として、本研究に参加した患者の31％（52/166人）で疾患の原因となる変異が同定された。52人中、18人（35％）が代謝性肝疾患、9人（17％）が症候性胆汁うっ滞、9人（17％）が進行性家族性肝内胆汁うっ滞、3人（6％）が胆汁酸合成異常、3人（6％）が小児肝不全、10人（19％）が肝内胆汁うっ滞の表現型を有していた。リバースフェノタイピングにより、高グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）胆汁うっ滞症例のFAM111Bにde novo variant c.1883G > Aを同定した。WESデータの再解析により、最近発表された遺伝子KIF12とUSP53にそれぞれ複合ヘテロ接合型変異を有する2症例が新たに判明した。さらに、未解決のWESファミリーから新規候補遺伝子を検索したところ、4つの新規候補遺伝子（NCOA6、CCDC88B、USP24、ATP11C）が見つかり、このうちNCOA6とATP11Cの変異を持つ患者はマウスモデルで胆汁うっ滞の表現型を再現した。

結論：単一施設の小児コホートにおいて、我々は22の既知のヒト肝内胆汁うっ滞または表現型コピー遺伝子の単遺伝子変異を同定し、肝内胆汁うっ滞患者の最大31％を説明した。我々の知見は、よく表現型分類された患者からの既存のWESデータを定期的に再評価することで、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の診断収率を高めることができることを示唆している。