定量的システム薬理学に基づくデジタルツインアプローチは、ポンペ病における酵素置換療法の臨床試験データを補完します。

ポンペ病は、リソソームにおけるグリコーゲン分解の欠損により引き起こされる希少な進行性神経筋疾患で、遅発型（LOPD）と重症乳児発症型（IOPD）の2つの臨床型が含まれます。IOPDの患者数が非常に少なく、この集団で観察される高い表現型異質性のため、定量的システム薬理学（QSP）に基づく「デジタルツイン」アプローチが開発され、IOPD患者を仮想集団としてモデル化し、アバルグルコシダーゼアルファと標準治療の有効性をin silicoで比較する研究が行われました。QSPモデルは、LOPDとIOPD患者における組織グリコーゲン蓄積と尿中ヘキソース4（Hex4）の増加を含む、ポンペ病の病態生理学的要素を再現するように開発されました。このアプローチでは、アバルグルコシダーゼ・アルファの臨床プログラムに登録された各IOPD患者のデジタルツインを、それぞれの疾患負担、人口統計学的特性、治療歴を考慮して生成しました。この仮想コホートは、アバルグルコシダーゼ・アルファ治療と標準治療後の組織グリコーゲンと尿中ヘキサヘキシルアセタール（Hex4）のシミュレーションと比較により、臨床観察を補完しました。デジタルツイン解析は、アバルグルコシダーゼアルファ治療後に観察された尿中ヘキサヘキサノイルグリセロールの減少が、組織グリコーゲンのクリアランス増加に起因するとの解釈を支持しています。全体として、本研究はポンペ病の表現型スペクトラムにおけるアバルグルコシダーゼアルファの有効性に関するメカニズムに基づく洞察を提供し、希少疾患薬の開発を支援するためのQSPベースのデジタルツイン解析の価値を実証しています。