アゲナーエス症候群の患者において新たなUnc45a 5'UTR変異体が同定された。

アガネース症候群（リンパ浮腫胆汁うっ滞症候群1型、LCS1）は、新生児期の胆汁うっ滞と慢性的なリンパ浮腫を主な特徴とする稀な常染色体劣性疾患です。この症候群の遺伝的基盤は、最近、15q染色体上に位置するUNC45A遺伝子の5'-非翻訳領域（5'-UTR）の変異と関連付けられました。本研究の目的は、2人の兄弟におけるアガネース症候群に関連する遺伝的変異を同定し、その臨床的意義を明らかにすることでした。新生児期の胆汁うっ滞とリンパ浮腫を呈する2人の兄弟に対し、全エクソームシーケンス（WES）を実施しました。WESにより、両兄弟においてUNC45A遺伝子の5'-UTR領域に単一塩基多型（c.-88G>A）が同定されました。さらに、両者ともUNC45A遺伝子におけるエクソン内の機能喪失変異（c.1591C>T； p.Arg531Ter）のヘテロ接合体でした。臨床的には、両者とも新生児期の胆汁うっ滞とリンパ浮腫を呈しましたが、一方の患者は重度の肝不全を発症し、肝移植を要しました。同じ変異を保有しながらも、臨床的な転帰は2人の患者間で異なりました。新規の5'-UTR変異体（c.-88G>A）とUNC45Aのエクソン変異体の同定は、アゲナエス症候群の遺伝的および臨床的理解を拡大します。本研究は、UNC45Aの5'-UTR領域が疾患の病態生理に関与することを確認するとともに、アゲナエス症候群がノルウェーの症例で報告されたc.-98G>T変異体のみに限定されないことを示しました。これらの結果は、Aagenaes症候群の正確な診断と管理のための遺伝的スクリーニングの重要性を強調し、疾患の発症における5'-UTRの重要な調節役割に関する新たな知見を提供します。この希少疾患における表現型変異のメカニズムを解明するためには、さらなる研究が必要です。mRNAおよびタンパク質レベルの評価は、これらの変異の機能的影響をさらに理解するために有用であったでしょうが、現在のリソースの制約のため、このような研究は実施できませんでした。