IRF8の新たな優性負性変異体を有する母と息子の症例：臨床的、表現型的および生物学的特徴。

背景：病原性IRF8変異を有する患者は報告例が極めて少なく、2つの異なる表現型を示しています：(1) 著明な好中球増加を伴う重度の免疫不全症で、単球および樹状細胞の欠如または著明な減少を特徴とする常染色体劣性形式、(2) 従来型2型樹状細胞（cDC2）の減少のみを呈し、マイコバクテリウム感染症への感受性を示す優性負性形式。

目的：持続性EBVウイルス血症を呈する小児の遺伝子検査において、新規のIRF8変異体c.1279dupT（p.∗427Leuext∗42）が同定されました。この変異体は母親にも存在し、その後ヒトパピローマウイルス陽性の腫瘍と診断されました。本研究では、同定されたIRF8変異体の病原性および表現型・機能的特性を検討しました。

方法：免疫フェノタイピングと機能的フローサイトメトリー、ナチュラルキラー細胞の細胞毒性、マトリックス支援レーザー脱離/イオン化-時間飛行質量分析、T細胞受容体Vβスペクトラタイピング、サンガーシーケンス、RNAシーケンス、Olinkプロテオミクス、免疫ブロッティング、分子クローニング、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ、免疫蛍光顕微鏡、および画像解析。

結果：変異型IRF8の42アミノ酸C末端延長部（野生型比で約4 kDa重い）は、優性負の作用によりIRF8の核局在化を障害し、IRF1/IRF8介在性転写活性を抑制した。両患者では、プラズマサイトイド樹状細胞（pDC）とcDC1の減少、軽度の好中球増加、および軽度の単球増加が認められた。既存のpDCはIFN-α産生が障害されていました。TLR刺激時、単球からのIL-1β、IL-6、IL-10、IL-12の産生および骨髄系DCからのIL-12の産生は正常範囲内でした。ナチュラルキラー細胞の分化と細胞傷害活性は本質的に正常でした。RNAシーケンスとプロテオミクス解析は、表現型および機能的所見を補強しました。

結論：本研究は、c.1279dupT（p.∗427Leuext∗42）IRF8変異体の病原性を定義し、その優性負の作用機序を明らかにし、ヒトIRF8免疫不全症の既存の表現型を拡大しました。