ADAT3変異体はADAT tRNAデアミナーゼ複合体の活性を阻害し、神経細胞の移動を損なう。

ADAT2/ADAT3（ADAT）複合体は、真核生物のtRNAにおけるウォブル位置でのアデノシンからイノシンへの修飾を触媒する。ADAT2/ADAT3複合体の触媒活性を持たないサブユニットであるADAT3の変異は、重篤な神経発達障害を示す患者において同定されている。しかしながら、脳発達過程におけるADAT2/ADAT3複合体の生理的機能は全く解明されていない。本研究では、皮質発達におけるADAT2/ADAT3複合体の役割を調査した。まず、ADAT3に両アレル変異を有する21例の神経発達障害患者を報告する。次に、構造解析、生化学的解析、酵素活性測定を用いて、これらの変異がADAT2/ADAT3複合体の構造、生化学的特性、酵素活性、ならびにtRNAの修飾と存在量に及ぼす影響を詳細に特徴づけた。最後に、生体内での相補性試験を実施し、機能的欠損と発達中のマウス皮質における神経細胞移動異常との関連性を検証した。我々の結果は、発達中のマウス皮質における投射ニューロンの放射状移動に、ADAT2/ADAT3触媒活性の適切なレベル維持が不可欠であることを示した。同定されたADAT3変異体が複合体の存在量を著しく損ない、一部では活性を阻害し、イノシン34レベルの大幅な減少を引き起こし、これが直接的にtRNAの定常状態に影響を与えることを実証した。移動表現型の重症度は変異体による機能喪失の程度と相関した。総合的に、我々の結果は皮質発達におけるADAT2/ADAT3の重要な役割を強調し、ADAT3関連神経発達障害の病因メカニズムに関する細胞・分子レベルの知見を提供する。