ATP11A遺伝子における新規ヘテロ接合体ミスセンス変異は、難治性局所性てんかんに関連しています。

背景：ATP11Aは、神経発達において膜脂質のアシンメトリーを維持する役割を果たす、膜貫通型IV型P型アデノシン三リン酸分解酵素をコードする遺伝子です。ATP11Aのde novoヘテロ接合体ミスセンス変異が低ミエリン化白質ジストロフィーと関連することが報告されていますが、患者の神経症状は多様です。本研究では、ATP11A変異とてんかんとの関連性を調査することを目的としました。

方法：焦点性てんかんを有する患者を対象に、トリオベースの全エクソームシーケンスを実施しました。複数のバイオインフォマティクス解析を用いて変異の病原性を予測し、既報の文献を収集して変異と表現型の関連性を分析しました。結果：難治性焦点性てんかんを有する2例の無関係な患者において、ATP11Aのデノボヘテロ接合体ミスセンス変異が同定され、複数のバイオインフォマティクス解析により病原性があると予測されました。次に、ミスセンス変異を有する6例の患者を収集しました。変異が膜貫通領域（TM）上またはその近傍に位置する患者（3/6）は、より重症で複数の神経症状を示したのに対し、非TM変異を有する患者は軽症で単一の症状を示し、変異の位置と表現型との相関が示唆されました。すべての患者は進行性悪化の病態を示し、これはヒト脳におけるの表現量が時間経過とともに徐々に増加するためと考えられます。

結論：本研究は、新規変異のヘテロ接合体ミスセンス変異が難治性局所性てんかんに関連していることを示唆しました。ミスセンス変異に関連する表現型は、てんかん発作から重度の神経症状まで多岐にわたります。変異を有する患者は、徐々に悪化する可能性を有することに注意が必要です。