シトリン欠損症における突然変異の背景を日本全国調査と文献レビューから読み解く。

シトリン欠損症(CD)は、ミトコンドリアのトランスポーターであるシトリンの欠損または機能障害によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患である。この疾患は、CDによる新生児肝内胆汁うっ滞症（NICCD）、CDによる発育不全と脂質異常症（FTTDCD）、および成人発症型（以前はII型シトルリン血症、CTLN2と呼ばれていたが、最近「青年期および成人期シトリン欠損症」、AACDと改名された）のように、年齢に依存した臨床症状を呈する。われわれは、CD患者にみられる既知の遺伝子型をまとめ、それらが臨床経過に及ぼす影響を調べるために本研究を行った。日本での全国調査と文献調査により、CD患者345人（NICCD285人、NICCD後19人、AACD41人）の68の遺伝子変異に関する情報を収集した。このコホートにおいて、ナンセンス変異、挿入/欠失変異、スプライス部位変異に起因する病原性変異体は、重篤な機能欠損または生合成欠損を有すると予想される。AACD患者の82対立遺伝子のうち、最も一般的な2つの変異型、c.852_855delとc.1177+1G>Aは、それぞれ25対立遺伝子（30.5％）と15対立遺伝子（18.3％）を占めた。c.852_855del変異体は、複合ヘテロ接合体の一部として存在する場合でも、高アンモニア血症（180μmol/L以上）、認知障害、低身長（-2SD未満）、肝硬変、膵炎を呈することが多く、肝移植を必要とする患者もいた。結論として、特定の遺伝子型は特に頻度が高く、特にシトリンタンパク質が重度に切断される遺伝子型は、しばしば患者の臨床転帰に重大な影響を及ぼす。最も頻度の高い変異型はc.852_855delで、NICCD/post-NICCD症例の42％（128/304例）、AACD患者の49％（20/41例）に認められた。