47万人のイギリス・バイオバンク参加者を対象とした稀なコーディング変異の解析により、小児喘息の素因との遺伝的関連性が明らかになりました。

これまでの研究では、小児喘息のリスクに対する遺伝的要因として、効果サイズが小さな共通変異が関与していることが示されてきました。エクソームシークエンスデータを用いた一部の研究では、リスクに大きな影響を与える稀なコーディング変異との関連性が報告されており、特に145,000人の対象者を対象とした分析では、フィラグリンをコードするFLG遺伝子における機能喪失（LOF）変異との関連性が確認されました。本研究では、470,000人のエクソームシークエンス参加者からなるUK Biobankコホート全体を対象に、稀な非同義変異体とLOF変異体の解析結果を報告します。小児喘息の表現型は、18歳未満で発症した喘息の報告として定義されました。遺伝子ごとのLOF変異と非同義変異の関連性を評価するため、回帰分析が適用されました。最初の20万人のコホートに対して、異なる病原性予測モデルを用いた45の検定を実施しました。その後、最も強い関連性を示した100の遺伝子について、各遺伝子で最も性能の良い予測モデルのみを用いて、27万人の第2コホートで分析を行いました。FLGについては、アトピー性皮膚炎を有する参加者に対して別途解析を実施しました。100遺伝子に対する検定の多重比較補正後、統計的有意性を示した3つの遺伝子（FLG、IL33、PRKCQ）が同定されました。これらの遺伝子における変異の頻度と喘息リスクへの影響は、機能分類別に特徴付けられました。FLGとIL33の有害なコーディング変異は喘息リスクの増加と関連しましたが、PRKCQではリスクの低下が観察されました。FLGのLOF変異はアトピー性皮膚炎のリスクとも関連しており、アトピー性皮膚炎の診断を報告した人では喘息リスクへの影響がより大きかったです。少数の遺伝子における稀なコーディング変異は、喘息リスクに重要な影響を及ぼします。個々の変異の効果をさらに研究することで、病因のメカニズムが解明される可能性があります。この研究はUK Biobankリソースを使用して実施されました。