B型血友病におけるrIX-FP予防療法の投与量、第IX因子活性レベルおよび出血確率の関係：反復時間イベント解析による検討

血友病Bにおいて、薬物動態（PK）に基づく延長半減期第IX因子（EHL-FIX）濃縮剤の投与は、目標とするFIX曝露量を確保できる。血漿中の目標FIX活性レベルは、主に出血傾向を考慮し、目標関節の存在、身体活動量、希望する投与スケジュールを併せて個別に設定すべきである。つまり、治療の個別化においてはPKと薬力学（PD）の両方が関連する。本研究の目的は、特に凝固因子IXとアルブミンを結合させた組換え融合タンパク質（rIX-FP）であるEHL-FIX濃縮製剤について、投与量・FIX活性レベル・出血の関連性を検証することである。内因性FIX活性レベルが≤2 IU/dLのB型血友病患者を対象とした5つの臨床試験データを統合した。出血確率はパラメトリック反復時間イベントモデル（RTTE）で記述した。データには、114名の患者（中央値年齢26歳、範囲1-61歳）から得られた2,493件のFIX活性値と514件の出血が含まれ、追跡期間の中央値は416日（範囲6-1,233日）であった。関節が最も頻度の高い出血部位（46％）であり、出血の過半数は外傷関連（52％）であった。全体として、60％が損傷を伴う出血、40％が軽度の出血に分類された。FIX活性レベルがゼロの場合、年間7.3回の出血というベースラインハザードが算出された。FIX活性値が12 IU/dLの場合、全出血発生確率は50%減少した。類似したFIX活性値を持つ個人間でも出血ハザードの変動幅は大きく（182%）、シミュレーションでは谷間FIX活性値を20 IU/dLに維持した場合、年間出血率（ABR）の中央値がゼロ（範囲：0-3）となることが示された。