フェニルケトン尿症におけるペグバリゼの使用に関する長期管理戦略：第3相PRISMオープンラベル延長試験からの教訓。

目的：ペグバリアゼは、フェニルケトン尿症（フェニルアラニン代謝異常による常染色体劣性疾患で、フェニルアラニン（Phe）の蓄積、知的障害、行動/精神疾患を引き起こす）に対する酵素置換療法です。第3相PRISM試験（NCT01819727、NCT01889862、およびNCT03694353）は、ペグバリアゼが血中Phe濃度を低下させる有効性を確立しましたが、その薬物動態は個人間で異なり、臨床的に意味のある血中Phe目標値を達成するまでの時間が変動します。

方法：PRISMの参加者レベルデータを用いて、維持療法中のペグバリアゼのクリアランスを機能とする個人ごとの血中フェニルアラニンパターンを説明する薬物動態/薬力学モデルを開発しました。結果：ペグバリアゼの曝露により免疫寛容が誘導され、薬物クリアランスが低下します。血中フェニルアラニンが食事性フェニルアラニン摂取とペグバリゼーゼ曝露に高感度を示す期間は、約120～200 μmol/Lのフェニルアラニン濃度で観察され、血中フェニルアラニンの変動性が増加します。このモデルは、この変動性が未完了の耐容化を反映しており、この段階またはその前にペグバリゼーゼの用量を減らすか、食事性フェニルアラニン摂取を緩和することは早期であり、血中フェニルアラニンの著しい増加を引き起こす可能性があることを示唆しています。継続的な曝露により、ペグバリアゼのクリアランスはさらに低下し、食事性フェニルアラニン摂取量と血中フェニルアラニン濃度が解離します。結論：これらの解析は、耐容性の臨床的表現を明らかにし、段階的な治療アプローチを提案します：（1）耐容性誘導、（2）食事制限の緩和、（3）用量の漸次的な調整。