ゲノムプロファイリング、フェニルケトン尿症患者131例における遺伝子型に基づく治療への影響および新規p.Pro416Leu PAH変異体の特徴付け。

フェニルケトン尿症（PKU）は、フェニルアラニン水酸化酵素（PAH）遺伝子における両アレル病原性変異により引き起こされる、アミノ酸代謝の先天性障害で最も一般的なものです。本研究では、セルビアのPKU患者131例を対象にゲノムプロファイリングと表現型特徴化を実施し、BH4療法への示唆を考察しました。サンガーシーケンス、MLPA、および既報の未解決症例の再解析を組み合わせることで、PAH遺伝子における38の異なる疾患原因変異を同定し、ACMGガイドラインに基づいて分類しました。最も頻度の高い変異はp.Leu48Ser（30.92％）で、次いでp.Arg408Trp（12.21％）とp.Ile306Val（8％）でした。新規変異としてp.Pro416Leuを同定し、計算機アルゴリズムの予測に基づき病原性変異と分類しました。その作用機序はPAHタンパク質の不安定化によるものと推定されました。患者の表現型分類には、治療前の血清フェニルアラニン（Phe）濃度とPhe耐性を用いました。その結果、42％が古典的PKU、22％が軽症PKU、32％がMHP（4％は未分類）と分類されました。さらに、遺伝子型と表現型の相関解析を実施し、p.Leu48Ser変異の不一致が強調されました。PKU患者全員が遺伝子型に基づく療法（クバンとセピアプテリン）から利益を得ないことを踏まえ、当院の患者における潜在的な反応性を評価しました。検出されたすべてのPAH遺伝子型を分類し、39.1%が反応性、44.5%が可能性ありと判定され、大多数の患者がBH4療法に反応する可能性が示されました。本研究は、セルビアのPKU患者における分子遺伝学的データの最新スペクトラム、変異体の分類、新規p.Pro416Leu変異体の特徴化、詳細な表現型特性、およびBH4療法への反応性を報告し、PKUの分子遺伝学的背景の理解を深めることに貢献します。