DOT1Lの喪失は神経細胞の転写を阻害し、神経発達障害を引き起こす。

ヒストンリシンメチルトランスフェラーゼDOT1Lの単一アレル機能獲得変異を有する個体は、全身的な発達遅延と様々な先天性異常を示す。しかし、DOT1Lの単一アレル喪失の影響は依然として不明である。 本研究では、ゼブラフィッシュおよび複数のマウスモデルを用いて、バルクおよび単一核RNAシーケンス、ChIPシーケンス、イメージング、多電極アレイ記録、行動解析を適用し、DOT1Lの部分的欠失の影響を解明することを目的とした。 本研究では、フレームシフト欠失、インフレーム欠失、ナンセンス変異、ミスセンス変異（触媒ドメインに集中）を含むDOT1Lの単一対立遺伝子変異を有する神経発達障害患者16例（女性12例、男性4例）のコホートを提示する。特定の変異がメチルトランスフェラーゼ活性の喪失を引き起こすことを実証した。 一次培養皮質ニューロンにおいて、Dot1lノックダウンはシナプス関連遺伝子の転写、ニューロン分枝、シナプスタンパク質の発現、神経活動を阻害した。さらにヘテロ接合Dot1lマウスの皮質では、Dot1l欠損が性特異的な転写応答とH3K79me2の減少を引き起こし、これは発現が低下した遺伝子群内でも観察された。 最後に、ゼブラフィッシュとマウスモデルの両方を用いて、発達障害や性特異的な社会行動の変化を含む行動障害を発見した。全体として、複数のモデルとシステムにおいて、部分的なDot1l喪失が神経細胞の転写、神経細胞形態、行動に影響を与えることを実証することで、DOT1L喪失が神経学的機能不全を引き起こすメカニズムを明らかにした。