多オミクスと仲介作用に基づく遺伝的スクリーニングアプローチにより、STX4がエピジェネティックな調節、免疫細胞、および小児喘息との間の重要なリンクとして同定された。

背景：小児喘息は、遺伝的、エピジェネティック、および免疫調節因子の相互作用によって形成される多面的な免疫駆動型病態です。広範なゲノムワイド解析により複数の感受性遺伝子座が同定されてきたにもかかわらず、喘息病態の正確な機能的要因は依然として不明です。本研究では、包括的なマルチオミクスフレームワークとメンデルランダム化（MR）解析を組み合わせることで、小児喘息に関連する主要な遺伝的要因を体系的に同定し検証します。

方法：19,000を超えるヒト遺伝子を対象としたゲノムワイドスクリーニングを実施し、小児喘息と関連するcis-eQTL調節遺伝子同定しました。2群間MR解析で因果関係を評価し、独立したデータセットでの検証のためSummary-based Mendelian Randomization（SMR）を実施しました。遺伝子発現と喘息GWASシグナルが共通の因果変異を共有するかどうかを同定するため、コロカライゼーション解析を実施しました。タンパク質量的形質座標（pQTL）解析により、遺伝子関連性をタンパク質レベルでさらに検証しました。DNAメチル化量的形質座標（mQTL）MRと媒介解析はエピジェネティックな調節メカニズムを解明し、連鎖不均衡スコア回帰（LDSC）はゲノムワイドな遺伝的相関を定量化しました。免疫細胞媒介解析は免疫依存性効果の可能性を評価し、フェノムワイド関連解析（PheWAS）は多因子性（pleiotropy）と治療安全性を評価しました。

結果：体系的なスクリーニングの結果、STX4が小児喘息の強い候補遺伝子として浮上しました。MRとSMR解析は、その因果関係を確証し、共局在解析はSTX4が小児喘息の感受性に対する調節的影響を支持する強力な遺伝的証拠を提供しました。pQTL検証は、STX4の影響がタンパク質レベルまで及ぶことを確認し、その生物学的関連性を強化しました。DNAメチル化解析は、STX4の発現を調節する重要なCpG（シトシン-リン酸-グアニン）サイトを示し、メチル化レベルが高いほど小児喘息のリスクが低下することが明らかになりました。免疫細胞仲介解析は、STX4がCD4+およびCD8+ T細胞サブセットを介して小児喘息のリスクに影響を与えることを示しました。LDSC解析は、STX4と小児喘息の間の有意な遺伝的相関を再確認し、PheWASは主要な多機能性を検出せず、STX4が特異的で有望な治療標的であることを示唆しています。

結論：本研究は、大規模な遺伝的、エピジェネティック、および免疫調節データを統合することで、STX4を小児喘息の重要な遺伝的調節因子として体系的に同定し検証しました。これらの結果は、STX4が小児喘息の病態生理における役割を強く示唆し、小児喘息における将来の精密医療の標的としてSTX4の潜在性を浮き彫りにしています。