ゴーシェ病3型：表現型が多様なコホートにおける遺伝子型に基づく慢性神経病型亜型の分類

目的：GBA1遺伝子の両アレルに病原性変異を有する慢性神経病型であるIII型ゴーシェ病（GD）は臨床的に多様性が高く、その自然経過や表現型の多様性に関する包括的研究はほとんど行われていない。最大の未解決の臨床ニーズは神経学的症状に対する疾患修飾治療法である。しかし、臨床試験における適格基準や適切なエンドポイントの確立を容易にする統一的な特徴を既存の命名法で特定できないことが、治療開発における主要な課題となっている。方法： イングランドにおける多施設共同コホート研究「GAUCHERITE」では、GD患者の後ろ向きおよび前向き臨床評価を実施した。本サブスタディは神経病型GD患者に焦点を当てた。研究コホートはClinicalTrials.gov（NCT03240653）に登録済み。結果：神経病型GD患者42名（男性16名、女性26名）を登録。9名が死亡（死亡年齢4～28歳）、生存患者は6～61歳。臨床的に（「軽症型」、「中間型」、「重症型」）およびGBA1遺伝子における定義済み病原性変異に基づき分類した。小児期の疾患発現は、特に遺伝子型の文脈において予後予測に有用である。結論：本研究は、既存の命名法では網羅されていない神経病型GDの完全な表現型スペクトルと顕著な臨床的多様性を捉えている。我々は新たな表現型分類体系を提案する：世界的な集団における精緻化と検証が必要ではあるが、明確に層別化可能な疾患挙動のさらなる探求を促すものである。これにより、適切な患者集団において異なる作用機序を持つ介入療法に反応する可能性が高い疾患症状を特定することが、臨床試験プログラムの価値を高め、待望の治療法開発を加速させると主張する。