ベータ-ケトチオラーゼ欠損症を有するパレスチナ人小児12例の分子生物学的特徴、臨床的表現型、および神経学的転帰：ACAT1遺伝子における2つの新規変異体の報告。

背景：ベータ-ケトチオラーゼ欠損症（ミトコンドリア型アセトアセチル-CoAチオラーゼ、T2欠損症）（OMIM #203750、*607809）は、イソロイシン代謝とケトン体利用の障害を特徴とする常染色体劣性遺伝疾患です。ACAT1遺伝子の変異により引き起こされ、ケトン体ストレスにより誘発される間欠的なケトアシドーシス発作を特徴とし、発作の間には臨床症状がみられません。神経学的合併症、特に錐体外路症状がケトアシドーシス発作の sequelae として発生する可能性がありますが、代謝危機の明らかな兆候なしに、またはその前に発生する可能性もあります。T2欠乏症は、尿中の有機酸や血中アシルカルニチンにイソロイシン代謝物（2-メチルアセトアセテート、2-メチル-3-ヒドロキシブチレート、チグリルグリシン）が検出され、低血糖を伴うか伴わないかに関わらず、その蓄積が特徴です。

方法：本研究では、パレスチナの2つの三次医療施設で7ヶ月から22ヶ月齢で診断されたT2欠乏症の12例に関するデータを報告します。臨床的、生化学的、分子遺伝学的データおよび神経学的転帰をレビューします。結果：西岸地区とガザ地区の4つの異なる地域から、8家族に属する12例（女性6例、男性6例）を報告します。すべての患者は近親婚の子供でした。ケトアシドーシス発作がすべての患者で主な症状であり、各発作は急性胃腸炎または上気道感染によって誘発されました。1人の患者は、最初に筋緊張低下と運動発達遅延を呈し、数ヶ月後にケトアシドーシス発作を発症しました。すべての患者で特徴的な検査所見として、尿中2-メチル-3-ヒドロキシブチレートとチグリルグリシンの排泄量増加が認められました。12例中10例は良好な転帰を示しましたが、2例は研究時点において死亡しました。6家族から9例を対象にACAT1遺伝子の分子遺伝学解析を実施したところ、4つの異なる変異が同定され、そのうち2つは新規変異でした。さらに、3家族から6例において創始者変異が同定されました。

結論：本研究は、β-ケトチオラーゼ欠損症および関連疾患の複雑さを解明する上で、遺伝学的研究の重要な役割を強調しています。ハプロタイプブロック、創始者変異、新規病原性変異の同定により、診断精度を大幅に向上させ、遺伝カウンセリングを強化し、標的療法の開発基盤を築くことが可能です。本研究では2つの新規変異と1つの創始者変異を同定し、この希少疾患の遺伝的スペクトラムを拡大しました。