遺伝的要因がアレルギー性表現型のエピジェネティックに定義されたエンドタイプに与える影響。

喘息は、遺伝的要因と環境要因の両方が関与し、基礎となるエンドタイプに著しい異質性を示す一般的な呼吸器疾患です。しかし、これらのエンドタイプに対する各要因の相対的な寄与については、ほとんど知られていません。このギャップを埋めるため、私たちは都市環境と小児喘息（URECA）出生コホートにおける284人の小児の鼻粘膜細胞のDNAメチル化（DNAm）、遺伝子発現、および遺伝子型データを使用しました。無偏なデータ削減アプローチと、カスタムコンテンツのアスファルマ＆アレルギーアレイ上の37,256個のCpGサイトを用いて、経験的ベイズ因子分解を実施し、アレルギー性疾患（アレルギー性喘息とアレルギー性鼻炎）、アレルギー感作（アトピー）（特異的および総免疫グロブリンE）および/またはタイプ2炎症（好酸球数と呼気一酸化窒素分画[FeNO]）と関連する3つのDNAmシグネチャを同定しました。これらの関連性は、乳児の呼吸器感染症と喘息の感受性（INSPIRE）コホートと子どもの呼吸器環境作業部会（CREW）コホートで再現されました。URECAで各シグネチャと相関した遺伝子は、喘息の3つの主要なエンドタイプを反映していました：微生物に対する免疫応答の抑制、上皮バリア機能の障害、およびタイプ2免疫経路の活性化。これらのシグネチャへの遺伝的寄与を推定するため、3つのコホートで共通して利用可能な遺伝子型セットを使用しました。各シグネチャの共同SNP遺伝率は、それぞれ0.21（p = 0.037）、0.26（p = 1.7 × 10）、0.17（p = 7.7 × 10）でした。DNAmシグネチャの遺伝率は、遺伝的変異がアレルギー性表現型のエピジェネティックなシグネチャに有意に寄与することを示唆しており、特定の喘息エンドタイプの発生に対する感受性は出生時に存在し、早期の環境要因に対する個々のエピジェネティックな応答を仲介する準備が整っていることを示しています。