DENND2B遺伝子の変異は、神経発達障害、精神病、および緊張病に対する脆弱性と関連している。

DENND2BはDENN（正常細胞と腫瘍細胞で発現が異なる）ドメインを含むタンパク質であり、細胞周期、細胞分裂、繊毛形成の調節に重要な役割を果たすが、これまでにヒト疾患との関連は報告されていない。 本報告では、DENND2Bに一塩基多型変異を有する11名の患者群が共有する特徴群について報告するとともに、これらの患者から同定されたDENND2B変異体について、in silico解析およびゼブラフィッシュを用いたin vivoモデル化を実施した。患者群に共通する特徴には、発達遅延、知的障害、精神・行動上の問題、ならびに精神病エピソードおよび/または緊張病性昏睡が含まれる。 本コホートに共通する追加的特徴として、てんかん、筋力低下/筋緊張低下、および様々な臓器系に及ぶ広範な先天性異常が認められた。同定された患者変異体は高度に保存されたアミノ酸残基に影響を与え、in silico予測アルゴリズムおよび構造モデリングによりDENND2B機能への有害性が予測された。 観察された10の患者変異のうち9つはゼブラフィッシュでモデル化され、DENND2B機能の喪失を引き起こすことが確認された。これらの知見を総合すると、DENND2Bの単一対立遺伝子機能喪失変異が、精神病および/または緊張症に対する感受性の多様性を伴う新規の常染色体優性神経発達障害を引き起こすことが示唆される。