血友病B患者におけるフィダナコゲン・エラパルボベック遺伝子治療投与後の第IX因子活性の動態解析

背景と目的：血友病Bの治療に承認されたアデノ随伴ウイルス（AAV）ベースの遺伝子治療薬フィダナコゲン・エラパルボベック（BEQVEZ™）は、内因性第IX因子（FIX）産生を可能にし、出血を予防するとともにFIX補充療法の必要性を低減する。FIX補充療法の集団薬物動態解析には非線形混合効果モデルが日常的に用いられているが、遺伝子治療試験におけるFIX活性観察にはこれまで適用されていなかった。非線形混合効果モデリングアプローチを用いて、フィダナコゲン・エラパルボベック投与後および／またはFIX補充後のFIX活性を特徴づけ、FIX活性に影響を与える共変量を特定し、フィダナコゲン・エラパルボベック単回投与後のFIX活性の長期持続性を推定した。

方法：NONMEMを用いた集団モデリングを、血友病B患者を対象とした11件の臨床試験（フィダナコゲン・エラパルボベック試験3件［n=63］、ノナコグ・アルファ試験8件［n=274］）からプールしたFIX活性データに対して実施した。FIX活性はワンステージ凝固試験により評価した。

結果：FIX活性は、遺伝子発現およびタンパク質発現に関するコンパートメントモデルと、FIX動態に関する3コンパートメントモデルで記述された。共変量には、遺伝子治療関連パラメータに対する年齢および体重が含まれた。フィダナコゲン・エラパルボベック投与後、モデル予測FIX活性は中央値（90%予測区間）13.5（3.12-41.3）IU/dLのピークに達し、中央値8.67（0.411-15.0）年間にわたりピーク値の50%以内に維持された。注入後15年時点で、予測されるFIX活性の中央値は4.11（1.15-17.6）IU/dLであった。結論：モデルに基づく推定では、フィダナコゲン・エラパルボベックの単回投与によりFIX活性が長期にわたり上昇することが示され、ほとんどの被験者は注入後少なくとも15年間は予防的なFIX補充を必要としないことが示唆された。

Gov識別子：NCT00364182、NCT01335061、NCT00037557、NCT00093171、NCT00093210、NCT03861273、NCT03307980、NCT02484092。