前症状期脊髄性筋萎縮症におけるリスディプラム

背景：経口前メッセンジャーRNAスプライシング修飾剤であるリスディプラムは、症状のある脊髄性筋萎縮症（SMA）患者に対する有効な治療法である。無症状期におけるリスディプラムの安全性および有効性は不明である。

方法： 遺伝子診断でSMAと確定しているが、強い臨床徴候や症状を示さない生後1日（出生時）から42日齢までの乳児を対象に、経口リスディプラム（体重1kgあたり0.2mgに調整）の毎日投与に関する非盲検試験を実施した。主要評価項目は、2コピーを有し、ベースライン時の尺骨複合筋活動電位（CMAP）振幅が1.5 mV以上である乳児において、12ヶ月時点で支えなしで座ることができる能力とした。自然経過研究によれば、未治療の2コピー保有乳児の大半は重症SMA表現型（1型）を示し、自立座位を達成できず、永続的な人工呼吸・栄養管理を要するか、生後13か月までに死亡する。24か月間にわたって評価された副次的評価項目には、生存率、人工呼吸管理、運動発達段階、臨床的に明らかなSMAの発症、摂食、成長が含まれた。

結果：2コピー、3コピー、または4コピー以上のSMA1遺伝子を有する乳児26名が登録された。12ヶ月間の治療後、21名（81%）が30秒間支えなしで座ることができ、14名（54%）が単独で立つことができ、11名（42%）が単独で歩行できた。2コピーを有し、ベースライン時の尺骨筋固有運動電位振幅が1.5 mV以上であった乳児5例中4例（80％；95％信頼区間 28～100）が、少なくとも5秒間支えなしで座ることができた。12か月時点の診察後、保護者または介護者により3例が試験から脱落した。24か月間の治療を完了した23例全てが、永続的な人工呼吸器や経管栄養サポートを必要とせずに生存していた。24か月間にわたり、7例で治療関連の有害事象9件が報告されたが、いずれも重篤な事象ではなかった。

結論： 臨床症状発現前にリスディプラム治療を受けた生後6週までの遺伝性SMA乳児は、自然経過研究における未治療群と比較し、12ヶ月および24ヶ月時点において機能的転帰および生存率が良好であった。リスディプラムによるSMAの無症状期治療の相対的有効性と安全性をさらに理解するには、より大規模で対照を伴い、より長期の追跡調査を伴う研究が必要である。（資金提供：F. Hoffmann-La Roche；RAINBOWFISH ClinicalTrials.gov番号、NCT03779334。）