非歩行型2型または3型脊髄性筋萎縮症におけるアピテグロマブの安全性および有効性（SAPPHIRE試験）：第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験

背景：承認済みの脊髄性筋萎縮症治療法は臨床転帰を大幅に改善するが、著しい運動機能障害が残存する。完全ヒト型モノクローナル抗体であるアピテグロマブはミオスタチン活性化を選択的に阻害し、筋機能を改善する。本研究では、ヌシネルセンまたはリスディプラムを投与中の非歩行型2型または3型脊髄性筋萎縮症患者におけるアピテグロマブの安全性および有効性を評価することを目的とした。

方法：二重盲検プラセボ対照第3相試験SAPPHIREを、ベルギー、フランス、ドイツ、イタリア、ポーランド、スペイン、オランダ、英国、米国の48施設で実施した。適格参加者は2～21歳で、遺伝学的に確認されたSMN欠損型非歩行型2型または3型脊髄性筋萎縮症を有し、推定余命が2年超、Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded（HFMSE）スコアが10～45、スクリーニング時点でヌシネルセンを少なくとも10か月間、またはリスディプラムを少なくとも6か月間投与されていた。2～12歳の参加者は、4週間ごとにアピテグロマブ20mg/kg、アピテグロマブ10mg/kg、またはプラセボを投与する群に1:1:1で無作為に割り付けられた。13～21歳の参加者は、4週間ごとにアピテグロマブ20mg/kgまたはプラセボを投与する群に2:1で無作為に割り付けられた。全参加者、保護者または介護者、治験責任医師、施設スタッフは治療割付を認識していなかった。主要評価項目である12ヶ月時点のHFMSEのベースラインからの変化は、アピテグロマブまたはプラセボを少なくとも1回投与され、かつベースライン後評価可能なHFMSE評価を少なくとも1回有する2～12歳の参加者において評価された（修正意図的治療群）。アピテグロマブ併用用量（20 mg/kg および 10 mg/kg）とプラセボの比較、ならびに 20 mg/kg 用量とプラセボの比較は、反復測定を伴う混合効果モデルを用いて行われた。安全性評価は、有害事象、身体検査、バイタルサインおよび心臓評価、検査所見、併用薬の評価を通じて、アピテグロマブまたはプラセボを少なくとも1回投与された全参加者で実施した。SAPPHIRE試験はClinicalTrials.gov（NCT05156320）に登録済みで、完了している。

結果：2022年3月28日から2024年9月4日にかけ、188例（2～12歳群156例、13～21歳群32例）を登録。うち128例がアピテグロマブ群、60例がプラセボ群であった。12ヶ月時点で、2～12歳の被験者におけるHFMSE変化の最小二乗平均差は、アピテグロマブ投与群とプラセボ群（最小二乗平均0.6対-1.2）で1.8ポイント（95% CI 0.30～3.32、p=0.019）であった。アピテグロマブ20 mg/kg群とプラセボ群のHFMSE変化の最小二乗平均差は1.4（95% CI -0.34～3.13; p=0.11）であった（最小二乗平均値 0.2 対 -1.2）。有害事象の発生率および重症度は、アピテグロマブ群とプラセボ群で同等であり、脊髄性筋萎縮症および背景となる脊髄性筋萎縮症治療と一致していた。最も頻度の高かった有害事象は発熱（アピテグロマブ群：128例中33例［26％］、プラセボ群：60例中17例［28％］）、鼻咽頭炎（32例［25％］対14例［23％］）、咳嗽（30例［23％］対12例［20％］）、嘔吐（29例［23％］ vs 10例［17％］）、上気道感染（28例［22％］ vs 18例［30％］）、頭痛（27例［21％］ vs 12例［20％］）であった。有害事象による投与中止例はなかった。

解釈：アピテグロマブ治療群（20 mg/kgと10 mg/kgの併用）の参加者は、プラセボと比較して運動機能において統計学的に有意な改善を達成した。ただし、アピテグロマブ20 mg/kgとプラセボ間の最小二乗平均差は有意ではなかった。全体として、SAPPHIRE試験の結果は第2相TOPAZ試験の知見を裏付け、運動機能の改善と概ね良好な耐容性プロファイルを示し、脊髄性筋萎縮症に対する筋標的療法の使用を支持するものである。資金提供：Scholar Rock.