小児心臓移植後のエベロリムスと低用量タクロリムス：無作為化臨床試験

重要性：研究によれば、エベロリムスは心臓移植後の拒絶反応、心臓移植血管病変（CAV）、慢性腎臓病（CKD）、サイトメガロウイルス（CMV）のリスクを低減する可能性がある。移植後に新規導入した場合の感染死亡率上昇を示すデータがあるため、エベロリムスの使用には議論がある。 小児患者では移植片生存期間の中央値が15年に限定され、無作為化臨床試験も不足しているため、移植後6ヶ月でエベロリムスを開始した場合の安全性と有効性は不明である。目的：小児心臓移植後の主要な移植関連有害事象（MATEs）予防における、低用量タクロリムスと併用したエベロリムスの安全性と有効性を評価すること。

デザイン、設定、対象者：2018年2月から2020年8月にかけて、米国25施設で小児心臓移植後6か月生存した211例を対象とした多施設共同無作為化オープンラベル臨床試験。最終追跡日は2023年4月17日。

介入：参加者はエベロリムスと低用量タクロリムス（n＝107）または標準用量タクロリムスとミコフェノール酸モフェチル（n＝104）を30ヶ月間投与する群に無作為に割り付けられた。

主要評価項目： 主要有効性エンドポイントは30ヶ月時点のMATE-3スコア（急性細胞性拒絶反応、冠動脈病変、慢性腎障害を含む検証済み複合順序エンドポイント）。主要安全性エンドポイントはMATE-6スコア（MATE-3スコアに加え、抗体介在性拒絶反応、感染症、移植後リンパ増殖性疾患を含む）。

結果：無作為化された211人の小児の平均年齢は8.2歳（標準偏差6.3）、97人（46％）が先天性心疾患のために移植を受け、49人（23％）が6か月以内に拒絶反応の治療を受けた。 30 ヶ月時点で、2 つの治療群間の平均 MATE-3 スコアに差は認められなかった（平均差 -0.32、95% CI -0.90～0.20、P＝.16）。 エベロリムス群の平均MATE-6スコアはミコフェノール酸群より高くなく（ベースライン調整後平均差、-0.40；95% CI、-1.81～0.93）、安全性に関する成功基準（非劣性マージン＜3）を満たした。移植片生存率、MATEフリー生存率、個別MATE発生率に差は認められなかった。 エベロリムスは12ヶ月時点での推定糸球体濾過量（eGFR）の改善度合いがより大きく（平均差10.5 mL/min/1.73 m²；95% CI 1.09-19.91 mL/min/1.73 m²）、CMV感染発生率が低かった（ハザード比0.50； 95% CI, 0.26-0.93）。結論と意義：6か月生存した小児心臓移植患者において、エベロリムスと低用量タクロリムスは、30か月時点での細胞性拒絶反応、冠状動脈病変、慢性腎障害の複合アウトカム予防において、タクロリムスとミコフェノール酸モフェチルとの間に差は認められなかった。 しかし、6種類の重大な移植関連イベント（MATE）の総負担に基づくと、エベロリムスと低用量タクロリムスは安全であるように思われ、腎機能の改善とCMV感染の減少に関連している可能性がある。試験登録：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03386539。