胎盤IGF1シグナル伝達経路が周産期PFAS曝露と不良出生転帰との関連に及ぼす媒介作用：連続媒介モデルによる実証分析

出生前曝露されたパーフルオロアルキル物質およびポリフルオロアルキル物質（PFAS）は、不良な出生転帰と関連しているが、その作用機序は依然として不明である。 本研究では、茂名出生コホートから得られた285組の母子ペアを対象に、32種類の母体血清PFAS（代替物質および異性体を含む）を測定するとともに、血清IGF1およびインスリン濃度に加え、胎盤におけるインスリン様成長因子1（IGF1）、IGF1受容体（IGF1R）、インスリン受容体（IR）のmRNA発現量を定量した。 単純媒介モデル、連続媒介モデル、調整媒介モデルを適用し、PFAS関連早産（PTB）、低出生体重（LBW）、在胎週数に対する体重不足（SGA）の媒介因子としての胎盤IGF1シグナル伝達を調査した。 単純媒介分析では、パーフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）異性体とPTB（オッズ比［OR］：1.06-1.10）、 LBW（ORs: 1.05-1.10）、SGA（ORs: 1.05-1.10）との関連性の15.08％～41.18％を媒介していることを示した。 連続媒介分析により、以下の段階的経路が特定された：PFOS曝露→遺伝子発現変化→変化→早産（ORs: 1.01-1.02）、低出生体重（ORs: 1.01-1.02）、SGA（ORs: 1.01-1.02）との関連。 調整媒介分析では、血清IGF1とインスリンがこれらの関連性の修飾因子として浮上した。分子ドッキングにより、分岐型PFOSがIGF1Rのリガンド結合ドメインに優先的に結合することが示された。本研究は高度な媒介分析フレームワークと分子証拠を統合し、胎盤のIGF1シグナル伝達がPFAS関連の有害な出生転帰を媒介することを実証し、発育毒性のメカニズムを解明した。