再発または難治性B細胞急性リンパ芽球性白血病患者に対するIL-10発現抗CD19 CAR T細胞療法：非盲検単群第I相試験

背景：キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は再発または難治性のB細胞急性リンパ芽球性白血病患者の臨床転帰を改善したが、CAR T細胞機能不全に起因する治療抵抗性および寛解後の再発は依然として重大な臨床課題である。 この制限を緩和するため、我々は IL-10 を発現する抗 CD19 CAR T 細胞（META 10-19）を開発し、この患者グループにおけるその安全性と活性を評価することを目指した。方法： 中国合肥にある中国科学技術大学第一附属病院で、非盲検、単群、第 1 相試験を実施した。 WHOの血液リンパ系腫瘍分類第5版に基づき診断された再発または難治性のB細胞急性リンパ芽球性白血病の3～70歳の患者で、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータススコアが0～1の患者が対象となった。 リンパ球減少は、-5 日から -3 日にかけて、フルダラビン（1 日 25～30 mg/m）およびシクロホスファミド（1 日 250～300 mg/m）の静脈内投与により達成した。 META 10-19 は、0.1×10 または 0.2×10 CAR T 細胞/kg を単回静注投与した。主要評価項目は、用量制限毒性、免疫エフェクター細胞関連毒性、およびその他の治療関連有害事象によって評価される安全性、ならびに臨床的奏効率および生存率によって評価される有効性であった。 安全性および有効性は、META 10-19輸注を受けた全適格患者で解析された。本試験はClinicalTrials.gov（NCT05747157）に登録済みで、完了している。結果：2023年5月16日から2024年7月29日にかけ、15例の患者が登録され全血採取を実施した。 12例（年齢中央値48歳［四分位範囲33-53］）がMETA 10-19点滴を受け、解析対象となった。全例が中国人であり、男性7例（58％）、女性5例（42％）であった。追跡期間中央値は12.5ヶ月（四分位範囲7.4-15.6）であった。 グレード3以上の有害事象で最も頻度が高かったのは、12例全員（100%）に認められた血液学的毒性であり、好中球減少症（12例［100%］）、貧血（10例［83%］）、血小板減少症（10例［83%］）が含まれた。 11例（92%）でグレード1または2のサイトカイン放出症候群が認められたが、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群を発症した患者はいなかった。治療関連死は報告されなかった。 1ヶ月後の全例（12例、100%）で奏効が認められ、うち4例（33%）が完全奏効、5例（42%）が血液学的回復不全または部分的回復を伴う完全奏効、3例（25%）が形態学的白血病フリー状態であった。

解釈：META 10-19は、低用量において再発または難治性B細胞急性リンパ芽球性白血病患者に対し、管理可能な安全性プロファイルと有望な抗白血病活性を示した。これはIL-10操作が本患者群におけるCAR T細胞療法を最適化する潜在的戦略であることを強調している。

資金提供：合肥総合国家科学センター健康医学研究所先端医療技術センター、中国国家自然科学基金、深セン市科学技術計画、合肥市自然科学基金。翻訳：抄録の中国語訳は補足資料セクションを参照のこと。