スプライシング欠損によるATP6AP2関連疾患：異常な糖鎖修飾と初の女性患者

ATP6AP2スプライシングバリアントは、症候性X連鎖知的障害ヘデラ型（XPDS；OMIM#300423）およびX連鎖性痙性パーキンソン症（MRXSH；OMIM#300911）を引き起こす。 一方、ATP6AP2のミスセンス変異は、肝障害、免疫異常、皮膚弛緩症、および軽度の知的障害のみを伴うN-/O-グリコシル化異常（ATP6AP2-CDG；OMIM#301045）を引き起こす。神経学的疾患と肝疾患におけるATP6AP2関連疾患の実体の差異は、現在も未解決の謎である。 本研究では、XPDS/MRXSHと一致するATP6AP2関連疾患の孤立性神経症状を有する患者においても、異常な糖鎖バイオマーカーが認められるか、そしてこれが病態機序の一部である可能性を検証することを目的とした。 ATP6AP2スプライシング変異を有し、知的障害/発達障害（ID/DD）、てんかん、軸性筋緊張低下、軸索性神経障害、小頭症を呈する3家族から男性3名と女性1名を同定した。ヘテロ接合体の女性はより軽度の表現型を示した。患者由来線維芽細胞におけるRNA-Seq解析により、スプライシング異常が確認され、線維芽細胞におけるATP6AP2タンパク質レベルの低下および糖鎖異常と相関した。 ATP6AP2スプライシング変異を有する4例（ATP6AP2関連疾患の初の女性例を含む）において、糖鎖修飾異常を同定した。これによりXPDS/MRXSHとATP6AP2-CDGの表現型がより密接に関連付けられ、異常な糖鎖マーカーがスプライシング変異の一貫した特徴であり、異常スプライシングによるATP6AP2関連疾患の病態メカニズムの一部である可能性が示唆された。 さらに、ATP6AP2の遺伝子量に神経発達段階が特異的に敏感であることを示す追加的証拠を提供する。これはスプライシング変異体を有する患者に見られる孤立性神経学的表現型、および本研究の女性症例における軽減されつつも依然として重篤な表現型と関連している。糖鎖修飾異常はATP6AP2関連疾患の「スプライシング」型にも認められ、XPDS、MRXSH、ATP6AP2-CDGの間の隔たりを埋めるものである。