モロッコ人患者における新規ホモ接合体機能喪失型NOTCH3変異：CADASILを超えたスペクトラムの拡大

NOTCH3は、Notchシグナル伝達経路における血管平滑筋細胞機能の主要な調節因子であり、特に脳微小血管において小動脈の完全性を維持するために不可欠である。 NOTCH3の病原性ヘテロ接合ミスセンス変異は、細胞外ドメイン凝集、顆粒状好塩基性物質沈着、血管平滑筋細胞機能障害を特徴とする常染色体優性小血管疾患であるCADASILを引き起こし、早期発症虚血性脳卒中、前兆を伴う片頭痛、進行性認知機能低下を招く。 我々は、一親等近親婚の両親から生まれた12歳のモロッコ人女児について報告する。この女児は、全般的な発達遅延、痙性四肢麻痺、てんかん、および両側脳室周囲白質異常を呈していた。 全エクソームシーケンスにより、NOTCH3（NM_000435.3:c.2985_2991del; NP_000426.2:p.(Gln996ArgfsTer274)）における新規のホモ接合性フレームシフト変異が同定され、サンガーシーケンスにより確認された。両親はヘテロ接合性保因者であった。 新たな知見によれば、CADASILの基盤となる機能獲得変異とは異なり、両アレル性機能喪失変異は、早期発症の錐体路徴候、てんかん、白質異常を特徴とする独自の常染色体劣性白質ジストロフィーを定義し、これによりNOTCH3関連疾患の表現型および分子スペクトルが拡大される。 本研究は、優性および劣性 NOTCH3 変異間の機能的差異を明らかにし、特に近親婚集団において、早期発症性白質ジストロフィーの遺伝子パネルに NOTCH3 を組み入れることの妥当性を支持するものである。