小児神経疾患と成人神経変性疾患の交差点におけるリソソームとプロテオスタシスストレス

過去20年間で、ホモ接合体では小児期神経疾患を引き起こすが、ヘテロ接合体では成人発症型神経変性疾患をもたらす多くの遺伝子変異が同定されてきた。 これらの遺伝子に共通する特徴とは？それらはリソソームに存在するか、その機能に影響を与えるタンパク質をコードしている。リソソームは高分子分解と再利用の鍵となる細胞小器官であり、その喪失はプロテオスタシスストレスの管理不能を招く。本稿では、リソソームが発達期と加齢期という二つの異なるライフステージで発生する特定の神経疾患・神経変性疾患群を結びつけると提唱する。これらの疾患は、高いプロテオスタシスストレスやその他の生理的ストレスに曝される時期に発症する。 本論考では、この関連性を示す3つの遺伝子（グルコセレブロシダーゼA（GBA：ゴーシェ病およびパーキンソン病）、プログランリン（GRN：神経細胞性セロイドリポフスチン症および前頭側頭型認知症）、結節性硬化症複合体1（TSC1：結節性硬化症および前頭側頭型認知症））の異なる作用機序に焦点を当てる。 神経細胞がリソソーム機能不全に対して特に脆弱である理由と、リソソームが選択的な神経細胞脆弱性に寄与する可能性のある機序について論じる。最後に、神経系疾患を結びつける巨分子リソソーム分解障害の異常を踏まえ、これらを「リソソームクリアランス障害」として統合的に概念化することを提案する。