KDM2A遺伝子の新規変異は症候性神経発達障害を引き起こす。

エピジェネティック機構の構成要素を破壊する生殖細胞変異は、症候性神経発達障害を引き起こす。エクソームおよびゲノムシーケンシングにより、発育遅延および／または知的障害を有する18例において、胚発生に不可欠なリシン脱メチル化酵素であるKDM2A遺伝子の新規変異を同定した。重症度は学習障害から重度の知的障害まで多岐にわたった。 その他の核心症状には摂食障害、子宮内発育遅延・低身長・小頭症などの成長障害、眼瞼内側皺・上斜眼・薄紅唇・低位耳などの反復性顔面特徴が含まれた。ヒト疾患関連KDM2A変異をショウジョウバエモデルで発現させると、神経変性・運動障害・寿命短縮が観察された。 興味深いことに、KDM2Aの病原性変異は、ヒト細胞における細胞内分布、発現、安定性などの生理学的特性に影響を与えた。 遺伝的エピスタシス実験により、KDM2A変異体は二重のメカニズムを介して作用することが示唆された。すなわち、試験した一部の変異体では核内機能の喪失、c.704C>T (p.Pro235Leu) では追加的な細胞質内機能獲得型毒性が認められた。これは、内因性ショウジョウバエKdm2を除去しても顕著な神経発達異常表現型が生じなかったことから裏付けられる。 酵素メチル化シーケンスによるデータは、影響を受けた個人の末梢血における異常なメチルームプロファイルを示すことで、提案された遺伝子と疾患の関連性を裏付けています。遺伝的、表現型、機能的知見を組み合わせることで、KDM2A の de novo 変異が症候性神経発達障害の原因であることを立証しました。