高リスク青少年の双極性障害における遺伝的および神経解剖学的相関

目的：双極性障害（BD）は、神経発達が活発な思春期に発症することが多い。しかし、遺伝的リスクや閾値未満症状から診断されたBDに至る神経生物学的基盤は依然として不明である。

方法： 私たちは、前駆期双極性障害の認識と早期介入コホート（NCT01863628）のデータを用いた横断的分析を実施した。対象は12～25歳の参加者392名（男女比均等）で、以下の5群に層別化された：BD患者の子孫で閾値下症状を有する群（OBDs、n=48）、閾値下症状を有しない群（nOBDs、n=63）、BDと診断された患者群（n=133）、健常対照群。 （OBDns、n=62）、双極性障害の家族歴はないが閾値下症状を有する個人（nOBDs、n=63）、双極性障害と診断された患者（n=133）、健常対照群（HCs、n=86）の5群に層別化された。高解像度T1強調画像とFreeSurfer V.7.3.2を用いて、健常対照群に対する皮質厚を評価した。 遺伝子発現パターンはAllen Human Brain Atlasから導出され、部分最小二乗回帰および遺伝子エンリッチメント解析を適用し、皮質変化と基盤となるトランスクリプトームプロファイルを関連付けた。

結果：横断的解析により、BDリスクスペクトル全体で段階的な皮質厚差が明らかとなり、BD患者が最も顕著な偏差を示し、閾値下症状を有する高リスク個体は対照群と比較して中間的な特徴を示した。皮質変化は空間的遺伝子発現パターン、特にミトコンドリアATP産生、酸化的リン酸化、シナプスシグナル伝達に関与する遺伝子と有意に関連していた。 遺伝子セットエンリッチメント解析により、双極性障害特異的な皮質薄化は興奮性シナプス経路および興奮性ニューロン関連遺伝子発現のダウンレギュレーションと相関することが明らかになった。一方、高リスク群では興奮性・抑制性ニューロンマーカー双方のアップレギュレーションが認められた。発達段階別トランスクリプトームエンリッチメント解析により、有意な遺伝子が小児期中期および思春期と関連付けられた。

考察：各段階で皮質薄化に関連する特異的なトランスクリプトームシグネチャを同定した本知見は、双極性障害の早期発見・介入におけるトランスクリプトームマーカーの可能性を強調する。臨床的意義：トランスクリプトームマーカーを用いた早期発見・介入の可能性を浮き彫りにし、これらのマーカーの同定がリスクのある青少年の予後改善につながることを示唆する。本研究は、双極性障害の早期スクリーニングと予防戦略を目的とした臨床実践および政策立案に貢献する可能性がある。