FERMドメイン変異によるFRMD3の構造的不安定化が、オリゴデンドロサイト機能障害を介した低髄鞘化疾患を引き起こす。

低髄鞘化疾患は、髄鞘形成または維持を損なう遺伝的異常によって引き起こされる神経発達障害の異質性群である。本報告では、全身性発達遅延、筋緊張低下、軽度運動失調、および低髄鞘化と一致するMRI所見を呈する2歳男児において、FRMD3遺伝子（NM_174938.6:c.898T > C; p.C300R）を解析した。この変異はFRMD3のFERMドメイン内にある高度に保存されたシステイン残基に影響を与え、複数のインシリコ解析ツールにより有害と予測された。 分子動力学シミュレーションおよび生物物理学的解析により、p.C300R変異は隣接残基との立体的衝突を引き起こし、FERMドメインを不安定化させ、構造的無秩序を増大させ、疎水性で凝集しやすい領域を露出させることが明らかとなった。患者線維芽細胞および非患者神経細胞において、変異型FRMD3は細胞膜から細胞質へ局在異常を起こし、大きな凝集体を形成した。 チオフラビンTアッセイにより変異体の凝集傾向上昇が確認された。オリゴデンドロサイトでは、FRMD3-p.C300R発現が神経突起形成を著しく阻害し、野生型では回復したプロテオリピッドタンパク質1（PLP1）およびミエリン塩基性タンパク質（MBP）の発現を回復できなかった。 インタラクトーム解析および単一細胞発現解析により、FRMD3はオリゴデンドロサイトおよび白質領域において膜輸送と脂質処理のハブに位置づけられ、p.C300Rによる不安定化と凝集を介したこれらの相互作用の喪失が、本症例で観察された局所的な低髄鞘化の原因である可能性が高い。 我々の知見は、FRMD3を低髄鞘化疾患の新規候補遺伝子として確立するとともに、FERMドメイン周辺膜タンパク質の構造的不安定化と凝集がオリゴデンドロサイト機能と髄鞘タンパク質発現を阻害し、神経発達病理を引き起こし得ることを明らかにした。