FSD1L遺伝子の両対立遺伝子変異は、L1症候群と重複する神経発達障害を引き起こす。

中枢神経系発達の基盤となる複雑な過程の障害は、しばしば遺伝的要因を伴う広範な脳奇形および神経発達障害を引き起こす。本報告では、6つの無関係な家族から得られた5例の胎児を含む11例において、機能不明のタンパク質をコードする線維ネクチンIII型およびSPRYドメイン含有1様タンパク質（FSD1L）遺伝子に両アレル性病原性変異を同定した。 表現型は、重度の水頭症、脳梁形成不全、錐体路交差欠損から、重度の知的障害、痙性四肢麻痺、視力低下、てんかんを特徴とする神経発達症候群まで多岐にわたる。後者は脳梁形成不全/低形成、軽度の脳室拡大、視神経低形成、白質減少を伴う。 この表現型は、神経接着分子をコードするL1CAMの病原性変異によって引き起こされるL1症候群で観察されるものと非常に類似している。マウス胚におけるFsd1lのノックダウンは、罹患胎児で観察された脳室拡大を再現した。ヒト対照胎児における免疫組織化学的研究により、ヒト発生過程においてFSD1Lが交連運命を持つニューロンおよび投射ニューロンに局在することが明らかになった。 患者由来のiPS細胞由来神経前駆細胞は、未熟な神経細胞への分化能を欠き、神経球形成が不全となる一方で細胞死が増加した。神経前駆細胞において、FSD1LはM期には有糸分裂紡錘体の微小管と局在し、間期には一次繊毛の移行帯および軸糸に沿って局在した。 これと一致して、患者由来線維芽細胞では対照細胞と比較し、有糸分裂紡錘体の著しい異常、繊毛形成の減少、および繊毛長の短縮が認められた。我々の知見は、FSD1Lが神経分化、軸索誘導、および束形成に関与する微小管関連タンパク質であることを明らかにした。