ドラベ症候群の小児および青年におけるゾレブネセレン

背景：ドラベ症候群は主にヘテロ接合性欠損によって引き起こされる重篤な発達障害およびてんかん性脳症である。この症候群の患者では、てんかんを有する一般集団と比較して、てんかんによる突然死および認知機能障害のリスクが高い。Na1.1ナトリウムチャネルの発現を亢進させるように設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドであるゾレブネセレンの、ドラベ症候群患者における効果は不明である。

方法：標準的な抗てんかん薬を服用中の2～18歳のドラベ症候群患者を対象に、2つの第I-IIa相、非盲検、多施設共同試験（MONARCHおよびADMIRAL）を実施した。 患者は、ゾレブネセン（10～70 mg）を1日目にのみ投与する単回漸増投与コホート、またはゾレブネセン（20～70 mg）を3か月間に2～3回投与する複数回漸増投与コホートのいずれかに組み入れられた。 2つの非盲検延長試験（SWALLOWTAILおよびLONGWING）への移行対象患者は、ゾレブネセン（≤45 mg）を4ヶ月毎に継続投与された。主要解析ではゾレブネセンの安全性および薬物動態が評価され、臨床効果も評価された。

結果：第1-2a相試験には合計81名の患者が登録された。2025年5月30日時点で、合計75名の患者が延長試験に参加した。有害事象の大部分は軽度または中等度であった。 第I/IIa相試験で最も頻度が高かった有害事象は腰椎穿刺後症候群（患者の25%）、延長試験では脳脊髄液中タンパク質上昇（45%）であった。予期せぬ重篤な有害反応が疑われた患者1例、有害事象により試験を中止した患者1例、てんかんによる突然死（SUSDE）で死亡した患者2例、栄養失調による死亡患者1例が確認された。 第I-IIa相試験でゾレブネセン70mg（1回、2回、または3回投与）を受け、その後延長試験で最大45mgを投与された患者では、延長試験開始後20か月間の1か月間隔における痙攣発作頻度のベースラインからの変化量の中央値が-58.82%から-90.91%の範囲であった。 このデータは、延長試験において最大36か月間の継続治療により、全体的な臨床状態、生活の質、適応行動の改善が認められたことを裏付けている。結論： 安全性プロファイルと初期の臨床的改善は、ドラベ症候群の潜在的な疾患修飾治療薬としてのゾレブネセレンの継続的な開発を支持するものである。 （Stoke Therapeutics 提供；MONARCH および SWALLOWTAIL ClinicalTrials.gov 番号、それぞれ NCT04442295 および NCT04740476；ADMIRAL および LONGWING ISRCTN 登録番号、それぞれ ISRCTN99651026 および ISRCTN12811235）。