PHLDB1の2塩基性フレームシフトバリアントは、退行性骨軟骨変化を伴う軽症型骨形成不全症を引き起こす。
アブストラクト
背景:骨形成不全症(OI)は、主に1型コラーゲンの欠損に起因する骨折のしやすさを特徴とする遺伝性疾患の一群である。本研究の目的は、新規の起立耐性失調の表現型とその原因候補遺伝子を提示することである。
方法:血縁関係のない2家系5名の患者を対象に、全ゲノム配列決定と臨床評価を行い、血液と線維芽細胞におけるmRNA発現をリアルタイムPCRで調べ、さらに皮膚線維芽細胞を用いてウェスタンブロット解析を行った。
結果:5人の罹患児に共通する所見は、再発性骨折および/または骨軟化症、扁平脊椎、短長骨および弓状骨、骨幹部の拡大であった。骨幹部および脊椎骨の変化は幼児期以降に退縮し、ビスフォスフォネート治療下で骨折は生じなかった。われわれは、罹患した患者の家族において、それぞれ二重鎖のNM_001144758.3:c.2392dupおよびNM_001144758.3:c.2690_2693delの病原性変異体を同定した;両親はこれらの変異体についてヘテロ接合体であった。コントロールと比較して、血液および皮膚線維芽細胞サンプルにおける発現レベルの低下が検出された。培養線維芽細胞のウェスタンブロット分析により、PHLDB1の欠損がさらに確認された。
結論:新規の軽症常染色体劣性起立耐性失調の独立した家 族において、候補遺伝子の2つの二塩基性フレームシフト 変異体が同定された。血液および線維芽細胞サンプルにおけるmRNA発現レベルの低下が証明されたことから、病原性変異体が観察された表現型の原因であるという仮説が支持される。