ロタウイルスが誘導するlncRNA SLC7A11-AS1は、シスチン/グルタミン酸アンチポーターxCT(SLC7A11)を標的としてフェロプターシスを促進し、ウイルス感染を促進する。
アブストラクト
ロタウイルス(RV)は乳幼児のウイルス性胃腸炎の主な病因であり、毎年20万人の小児死亡の原因となっている。ワクチンが利用可能であるにもかかわらず、ロタウイルス性下痢症はアジアやアフリカの低開発国では深刻な問題であり続けている。このような状況において、病気の病因を理解し、効果的な抗ウイルス治療薬を開発するためには、宿主とロタウイルスの相互作用に関する絶え間ない研究が必要である。長鎖非コードRNA(lncRNA)は、長さが200ヌクレオチド以上の非コードRNAのサブセットであり、多くのウイルス感染において制御機能を果たすことが報告されている。ウイルス感染は、しばしば宿主のトランスクリプトームを変化させるが、その中には、抗ウイルス的役割を果たすか、あるいはウイルスの増殖に有利となるように発現が異なるlncRNAも含まれる。本研究では、ロタウイルス感染HT-29細胞を用いて、qPCRアレイに基づく宿主lncRNAの発現プロファイリングを行い、RV感染時に発現が上昇するlncRNA SLC7A11-AS1を同定した。SLC7A11-AS1のノックダウンは、RVの力価を顕著に低下させ、そのプロウイルスとしての重要性を示唆した。RVによって誘導されたSLC7A11-AS1は、XC系シスチン-グルタミン酸交換トランスポーターの軽鎖サブユニットをコードする遺伝子SLC7A11/xCTをダウンレギュレートし、強毒経路の特徴である細胞内グルタチオンレベルの低下と脂質過酸化の増加をもたらした。また、xCTの異所性発現は、ウイルスによって最適化された細胞内GSHレベルと脂質活性酸素レベルを逆転させることにより、RV感染を阻止した。以上の結果から、RV感染はSLC7A11-AS1/xCT軸を介して強毒細胞死を引き起こし、自らの増殖を促進することが明らかになった。