核酸コード化ミトコンドリア関連遺伝子のde novo変異体と未診断の発達障害および自閉症との関連。
アブストラクト
背景:ミトコンドリアの異常が、未診断の発達障害(UDD)と自閉症スペクトラム障害(ASD)という2つの神経発達障害のリスクを高めることが示唆されている。しかし、どの核コードミトコンドリア関連遺伝子(NEMG)がUDD-ASDと関連しているかは不明である。
目的:NEMGのde novoバリアント(DNV)とUDD-ASDとの関連を調べる。
デザイン:患者(UDDプロバンド31,058例、ASDプロバンド10,318例)および対照4262例で同定されたNEMGのDNVに基づく包括的解析。
方法:NEMGをキュレーションし、公表されているNEMGのDNVをカタログ化することで、症例と対照におけるDNVの頻度を比較した。また、TADA-denovoモデルを適用して疾患関連NEMGを強調し、遺伝子不耐性、機能ネットワーク、発現パターンに基づいて特徴づけを行った。
結果:41376人の患者(UDD 31,058人、ASD 10,318人)から得られた1421のカタログ化されたNEMGにおいて、4262人の対照群と比較して、タンパク質切断バリアントと劇症型ミスセンスバリアントの過剰が観察された。全体として、3.23%のde novo deleterious missense variantsと3.20%のde novo protein-truncating variantsが、それぞれUDD-ASD症例の1.1%と0.39%に寄与していた。130の疾患関連NEMGに優先順位をつけ、発達中のヒト脳における明確な発現パターンを示した。疾患関連NEMGsの発現は、発達中のヒト大脳皮質の興奮性および抑制性神経細胞系列の両方で濃厚であった。
結論:疾患関連NEMGのまれな遺伝子変化は、UDD-ASDの発症に関与している可能性があり、UDD-ASDの生物学的理解を深めるための基礎となる。