PDGFRβの阻害は、DRP-1の過剰発現とマイトファジー後のミトコンドリア融合不全による内皮細胞のアポトーシス傷害を緩和する。

アブストラクト

川崎病（KD）は "粘膜リンパ節症候群 "と表現され、乳幼児に発症する。KD患者は、冠動脈を好発部位とする血管炎を引き起こす炎症カスケードに苦しむ。KDの症状や病態はますます注目されているが、その正確なメカニズムについてはまだ議論がある。KDにおける内皮機能障害は動脈損傷を引き起こし、臨床転帰に影響を及ぼすことが研究により示されている。本研究では、Candida albicans水溶性画分（CAWS）誘発KDマウスモデルを構築し、内皮機能障害のメカニズムに迫った。CAWS誘導マウスは血管内皮細胞増殖因子（VEGF）レベルが著しく上昇していた。VEGFの豊富な発現は、急性KDによる浮腫を示すすべての血管で記録された。血小板由来成長因子(PDGF)の共発現がVEGFによる異常な血管新生を正常化することが報告されている。PDGFRβの過剰発現は、KDマウスの肥厚した内側層と血管内皮で誘導された。マシチニブ（Mas）は経口チロシンキナーゼ阻害薬であり、PDGFRシグナルを選択的に標的とすることができる。われわれは、MasがKDの冠動脈病態を制御しうるかどうかを調べることにした。Masの投与は、VEGFによる内皮細胞の遊走を有意に減少させた。NOX4は血管内皮細胞で活性化され、より多くの活性酸素を産生した。DRP-1の過剰発現によるミトコンドリアの分裂異常とマイトファジーは、動脈内皮細胞の傷害を促進した。ここで、マイトファジーはDRP-1/Bak/BNIP3依存性内皮細胞アポトーシスの原動力として働いているようであった。まとめると、病的状態においてマイトファジーがDRP-1によってどのように制御されるかは非常に重要かつ複雑であり、例えばPDGFRβの阻害剤であるマサチニブのような、心血管系疾患患者に対する特異的な治療介入の開発に貢献する可能性がある。事実と疑問全身性血管炎を引き起こす川崎病は乳幼児に発症する。冠動脈損傷は依然として罹患率と死亡率の主な原因である。DRP-1の過剰発現はDRP-1/Bak/BNIP3依存性の内皮細胞のアポトーシスを誘導する。PDGFRβはCAWS誘発KDマウスの肥厚した内膜層で高発現していた。PDGFRβシグナル伝達の阻害は動脈内皮細胞の傷害を緩和する。