17q21変異体は小児喘息における粘膜宿主防御を障害する。
アブストラクト
目的:小児期発症喘息の最も強い遺伝的危険因子である17q21遺伝子座は、ウイルス感受性の亢進と疾患促進過程に関連している:17q21遺伝子座が介在する臨床的表現型に関連するウイルス感受性の亢進の根底にある生物学的標的を同定すること:ALLIANCE(全年齢喘息)コホート内の年齢中央値10.0歳(範囲1.0-20.0歳)の小児261人(健常児78人、就学前喘鳴79人、喘息104人)の鼻ブラシサンプルのゲノムワイドトランスクリプトーム解析を行い、17q21遺伝子型(SNP rs72163891)の影響を調べた。同時に、同じ患者および受診者の鼻汁を採取し、高感度メソスケール技術を用いてIFN蛋白レベルを測定した:本研究により、就学前の喘息児において、17q21リスク対立遺伝子は、17q21にコードされる唯一の関連遺伝子として、遺伝子型および喘息/喘息の表現型に依存した粘膜GSDMB発現の亢進を誘導することが明らかになった。GSDMB発現の増加は、IFN-2シグネチャーに関連する主要遺伝子(IFN、CXCL9、CXCL10、KLRC1、CD8A、GZMA)を含む、1型炎症性、細胞溶解性免疫、ナチュラルキラーのシグネチャーの活性化と相関していた。逆に、mRNAおよびタンパク質レベルでは、IFN1型と3型の発現シグネチャーの減少がみられた:本研究は、17q21リスク対立遺伝子によって誘導される新規の疾患促進メカニズムを実証した。粘膜GSDMB発現の増加は、気道免疫不全と結びついた細胞溶解性免疫反応と関連している。これらの知見は、GSDMBに関連した気道細胞死と粘膜IFNシグネチャーの擾乱が、17q21リスク対立遺伝子保因者の生後間もない時期における呼吸器ウイルス感染に対する脆弱性の増大を説明し、将来の生物学的介入に新たな選択肢を開くことを示唆している。全年齢喘息(ALLIANCE)コホートはwww.clinicaltrials.gov(小児群、NCT02496468)に登録されている。