mRNAのデキャッピングに欠陥のある二卵性NUDT2変異体は、神経発達疾患を引き起こす。
アブストラクト
RNAプロセシング酵素の遺伝子異常によるRNAプロセシングの機能不全は、神経系に重大な影響を及ぼし、神経発達障害を引き起こす。我々は、知的障害、運動発達遅延、歩行障害に代表される、独立した10家系の18人の小児および若年成人における劣性神経障害を特徴付けた。一部の患者では、末梢神経障害、脳梁異常、進行性の大脳基底核沈着がみられた。この疾患は、mRNAのデキャッピングおよびAp4Aの加水分解酵素であるNUDT2のまれな変異体(新規のミスセンスおよびフレーム内欠失変異体を含む)と関連している。われわれは、これらのNUDT2変異体が酵素活性の著しい喪失につながることを示し、NUDT2の機能喪失が本疾患の原因であることを強く示唆した。NUDT2欠損患者の線維芽細胞は、mRNAの半減期と安定性の変化を伴う、著しいトランスクリプトームの変化を示した。NUDT2欠損細胞で最もアップレギュレートされたmRNAの中で、宿主応答遺伝子とインターフェロン応答遺伝子を同定した。重要なことは、mRNAのデキャッピングに欠損のあるAp4Aヒドロラーゼを用いたアドバック実験により、NUDT2のデキャッピングの欠損が、mRNAのホメオスタシスの変化に関与する活性であることが浮き彫りになったことである。この結果は、NUDT2ハイドロラーゼ活性の低下または喪失が神経疾患と関連していることを確認し、神経細胞の発達と恒常性維持には、生理学的にバランスのとれたmRNAプロセシング機構が重要であることを強調している。