RAC2関連免疫不全症の臨床的および機能的スペクトラム。
アブストラクト
アクチン細胞骨格のリモデリングと細胞内シグナル伝達に重要な、小さなRhoファミリーのグアノシン三リン酸ヒドロラーゼRAC2の変異は、新生児重症複合免疫不全症(SCID)、白血球接着欠損症(LAD)に似た小児好中球性障害、および後に発症する複合免疫不全症(CID)と関連している。37家系54例の患者(23例は既報)を調査した結果、15例の新規RAC2ミスセンス変異が得られた。データは紹介医と最新の臨床情報を含む文献報告から収集した。患者は新生児SCID(n=5)、小児LAD様疾患(n=5)、CID(n=44)という病型別に分類された。疾患はRAC2活性と相関していた:構成的に活性なRAS様変異は新生児SCIDを引き起こし、ドミナントネガティブ変異はLAD様疾患を引き起こし、ドミナント活性化変異はCIDを引き起こした。免疫グロブリンの低下を伴う著しいTリンパ球およびBリンパ球減少がほとんどの患者でみられ、骨髄系の異常としては、好中球減少、酸化バーストの変化、好中球遊走障害、好中球マクロピノソームがみられた。臨床データのあるCID患者42例では、上下呼吸器感染とウイルス感染が多かった。15の新規変異体を含む23の異なるRAC2変異が同定された。異種発現系を用いて、スーパーオキシド産生、p21活性化キナーゼ1結合、AKT活性化、タンパク質の安定性など、下流のエフェクター機能を評価した。共焦点顕微鏡観察では、膜のラフリングやマクロピノソームにより、アクチン集合体の変化が見られた。タンパク質の局在の変化と凝集が観察された。試験したすべてのRAC2変異タンパク質は機能異常を示したが、機能的帰結を決定するには単一のアッセイ法では不十分であった。ほとんどの変異体はスーパーオキシドを増加させた。スーパーオキシドの形成をサポートできない変異体は細菌感染と関連していた。RAC2変異は、RAC2活性に依存して、早期発症のSCIDから遅発性の複合免疫不全症まで、免疫機能不全のスペクトルを引き起こす。この試験は、www.clinicaltrials.gov、#NCT00001355および#NCT00001467として登録された。