メチルフェニデートは早期マンガン曝露による認知機能障害を緩和する:カテコールアミン受容体の役割。
アブストラクト
環境中のマンガン(Mn)曝露は、小児や青年の注意力や精神運動機能の低下、衝動性や多動性と関連している。われわれは以前、発育期のマンガン曝露がラットモデルにおいてこれらと同じ機能障害を引き起こすことを示した。メチルフェニデート(MPH)は、小児における注意、衝動制御、精神運動機能の障害を軽減するが、発達性Mn曝露によって誘発されるこれらの機能障害をMPHが改善するかどうかは不明である。そこで我々は、(1)MPHの経口投与が、発達性Mn曝露による注意力および感覚運動機能の持続的障害を改善するかどうかを検討し、(2)Mn神経毒性とMPHの有効性のメカニズムを明らかにすることを目的とした。ラットに50 mg Mn/kg/dをPND 1-21にわたって経口投与し、MPH経口投与中(0、0.5、1.5、3.0 mg/kg/d)に、一連の注意、衝動制御、感覚運動課題を成体として評価した。その後、MnとMPHの作用機序を明らかにするため、選択的カテコールアミン受容体拮抗薬を投与した。発達期のMn曝露は、持続的な注意障害と感覚運動障害を引き起こした。0.5mg/kg/dのMPH投与はMnによる注意機能障害を完全に改善したが、感覚運動障害は3.0mg/kg/dのMPH投与で改善した。注目すべきことに、注意に対するMPHの効果は長期投与後に初めて明らかになったが、感覚運動障害に対するMPHの有効性は投与初期に出現した。D1、D2、またはα2受容体に選択的に拮抗しても、Mnによって誘発された注意機能障害や、この領域におけるMPHの有効性には影響を及ぼさなかった。しかし、D2Rの拮抗はMnの感覚運動障害を減弱させたが、MPHのこれらの障害を改善する効果はD1Rの拮抗によって減少した。これらの知見は、MPHが発達性Mn曝露による永続的な注意および感覚運動機能障害を緩和するのに有効であることを示すとともに、発達性Mn神経毒性とMPHの有効性の根底にあるメカニズムを明らかにするものである。小児における注意力・精神運動機能障害の原因が不明であることが多いことを考えると、これらの知見は、より広く小児における環境誘発性の注意力・精神運動機能障害の治療に示唆を与えるものである。