製剤化されたニボルマブの構造と生物学的活性に対する光-グルコース誘導修飾のより良い理解に向けて。
アブストラクト
ここ数年、モノクローナル抗体(mAbs)は、従来の化学療法よりも副作用が少なく、信頼性の高い長期的な抗腫瘍反応を刺激する標的特異性を持つことから、バイオ医薬品としてがん治療への応用が急速に進んでいる。それらは、製造、輸送、保管、取り扱い、投与の各段階で生じるすべてのストレス要因である、振盪、温度変化、湿度、屋内外の光曝露のもとで、潜在的に不安定な高分子である。mAbsの化学的・物理的修飾は、その生物活性の喪失につながるだけでなく、凝集のために治療患者における重篤な過敏反応のリスクを増大させる免疫原性の増強にもつながる。ここでは、オプジーボ®の活性本体であるニボルマブの光安定性について研究した。光ストレス後にLC-MS/MSで検出された化学修飾は、TrpとMetのモノおよびダブル酸化が、このmAbに光によって誘発される主要な損傷であることを示した。この酸化は、mAbを滅菌グルコース溶液で希釈した場合に強く、グルコースの主要な熱分解産物である5-HMFが、光照射下で一重項酸素産生剤として作用した。しかし、mAbのコンフォメーションに大きな変化は見られなかった。それどころか、高い模擬太陽光線量を照射すると、かなりの範囲の凝集体の形成が検出された。この現象は、ニボルマブを無菌グルコースで希釈した場合に特に顕著であったことから、凝集と酸化過程との間に直接的な相関関係があることが示唆された。最後に、光ストレス下での生物学的活性をブロッケイドアッセイ試験で評価したところ、高い光線量とグルコース溶液中であってもPD-1標的認識が維持されていることが示された。今回の結果を踏まえ、滅菌ブドウ糖は小児の治療に使用されることが多いため、小児への使用にあたっては、医療従事者に対する特別な警告や注意事項を記載する必要がある。