先天性難聴のヒト耳前駆細胞モデルから、ジカウイルスおよびサイトメガロウイルス感染の病態生理学的メカニズムの可能性が明らかになった。
アブストラクト
Unlabelled: 先天性難聴は、先進国でも発展途上国でも小児によく見られる慢性疾患である。先天性難聴に関連するウイルスには、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)や先天性ジカ症候群を引き起こすジカウイルス(ZIKV)がある。HCMVやZIKV感染が難聴を引き起こすメカニズムは十分に解明されていない。ヒトの内耳細胞は骨に包まれており、また剖検サンプルとしても希少であるため、ヒトの内耳細胞を研究することは困難である。最近、ヒト幹細胞由来の耳介前駆細胞(OPC)の培養が進歩し、OPCにHCMVとZIKVを感染させることに成功した。ZIKVに感染すると、I型インターフェロンおよびインターフェロン刺激遺伝子の発現が迅速かつ有意に誘導される一方、OPCの生存率は、少なくとも部分的にはアポトーシスによって低下することがわかった。一方、HCMV感染では、インターフェロンの発現上昇や細胞生存率の低下は起こらず、その代わりに、コクリン、神経成長因子受容体、SRY-box転写因子11、トランスフォーミング成長因子βシグナルなど、内耳の発生と機能に関連する重要な遺伝子や経路の発現が阻害された。これらの知見は、ZIKV感染とHCMV感染は、ZIKV感染の場合は前駆細胞死を誘導することによって、HCMV感染の場合は重要な発生経路を破壊することによってという、それぞれ異なる経路で先天性難聴を引き起こすことを示唆している。
重要性:先天性ウイルス感染症は、世界中の新生児に大きな罹患率と壊滅的な疾病をもたらし、難聴は一般的な結果である。ヒトの聴覚器官は頭蓋骨の側頭骨に埋もれているため、ウイルス感染を研究することは困難であった。最近の技術の進歩により、ヒト人工多能性幹細胞から耳前駆細胞(OPC)を分化させることが可能になった。この論文は、OPCを用いて内耳のウイルス感染をモデル化できることを示した点で重要である。先天性難聴に関連する2種類のウイルス、DNAウイルスであるヒトサイトメガロウイルス(HCMV)とRNAウイルスであるジカウイルス(ZIKV)をOPCに感染させた。重要な結果は、HCMV/ZIKV感染OPCの遺伝子発現とサイトカイン産生プロファイルが著しく異なっていることであり、難聴のメカニズムも異なっていることが示唆された。本研究で同定された特異的な分子制御経路は、治療薬の重要な標的を示唆する可能性がある。