FRYLのde novo変異は、発達遅延、知的障害、異形性と関連している。
アブストラクト
FRY様転写コアクチベーター(FRYL)は、酵母からヒトまで進化的に保存されているFurryタンパク質ファミリーに属する。哺乳類におけるFRYLの機能はほとんど不明であり、FRYLの変異体はこれまでメンデル病と関連していなかった。ここでわれわれは、発達遅延、知的障害、異形、および多系統の他の先天異常を呈するFRYLのヘテロ接合体変異を有する14人を報告する。変異は1人を除くすべての個体でde novoであることが確認されている。ヒトの遺伝学的データは、FRYLが機能喪失(LoF)に対して不耐性であることを示唆している。我々は、ハエのFRYLオルソログであるfurry(fry)が、神経細胞には存在するがグリアには存在しない中枢神経系を含む複数の組織で発現していることを発見した。ホモ接合性の稚魚LoF変異は様々な発生段階で致死的であり、変異クローンにおける稚魚の欠損は翅と複眼の欠損を引き起こす。次に、罹患個体で見つかった5つのミスセンス変異体のうち4つを、稚魚ノックイン対立遺伝子を用いてモデル化した。つの変異体は重度のLoF変異体としてふるまい、他の2つは部分的LoF変異体としてふるまう。1つのバリアントはハエでは観察可能な欠損を起こさず、対応するヒトのバリアントはde novoであることが確認されていないことから、このバリアントは重要性が不確かなバリアントであることが示唆された。まとめると、今回の研究結果は、ハエの適切な発生には稚魚が必要であること、そしてFRYLのLoF変異体はハプロ不全による発達障害と神経症状を伴う優性障害を引き起こすことを支持するものである。