尿細管凝集素ミオパチーとStormorken症候群に対する効率的な前臨床治療としてのORAI1阻害。
アブストラクト
尿細管凝集素ミオパチー(TAM)とStormorken症候群(STRMK)は、小児期に発症する筋力低下と、低身長、血小板減少、脾機能低下などの多臓器徴候の多彩な発現を特徴とする、臨床的に重複する疾患である。TAM/STRMKは、Ca2+センサーであるSTIM1またはCa2+チャネルであるORAI1の機能獲得型変異により発症する。STIM1またはORAI1は、ユビキタスな貯蔵作動型Ca2+エントリー(SOCE)機構を介してCa2+ホメオスタシスを制御する。細胞での機能実験により、TAM/STRMK変異がSOCEの過剰活性化を誘導し、細胞外Ca2+の過剰流入をもたらすことが証明されている。現在、TAM/STRMKに対する治療法はないが、SOCEは操作可能である。ここでは、最も一般的なTAM/STRMK変異を持つStim1R304W/+マウスと、Ca2+流入を部分的に阻害するORAI1変異を持つOrai1R93W/+マウスを交配した。Stim1R304W/+の同腹子と比較して、Stim1R304W/+Orai1R93W/+の子孫は、骨格、脾臓組織、筋肉形態の正常化、血小板の増加、筋収縮・弛緩動態の改善を示した。それに伴い、比較RNA-Seqでは、Stim1R304W/+筋肉において1,200以上の調節異常遺伝子が検出され、Stim1R304W/+Orai1R93W/+マウスでは遺伝子発現の大幅な回復が明らかになった。全体として、我々は、ORAI1阻害が多系統のTAM/STRMK徴候を救済する治療的可能性を強調する生理学的、形態学的、機能的、分子的データを提供し、我々は、ヒトおよびマウスにおけるTAM/STRMKの有望なバイオマーカーとしてミオスタチンを同定した。