SEPHS1のエクソン9におけるde novoミスセンス変異は、発達遅延、成長不良、筋緊張低下、異形性を伴う神経発達症の原因となる。
アブストラクト
セレノリン酸合成酵素(SEPHS)は、セレン代謝において重要な役割を果たしている。哺乳類の2つのSEPHSパラログ、SEPHS1とSEPHS2は、SEPHSと高い配列同一性と構造的相同性を共有している。ここでは、SEPHS1にヘテロ接合性のミスセンス変異を有する、発達遅延、成長障害、摂食障害、筋緊張低下、異形成を有する8家系9人を報告する。このうち8人は、SEPHS1のアミノ酸371位(p.Arg371Trp、p.Arg371Gln、p.Arg371Gly)に再発性の変異を有しており、これらの変異のうち7つはde novoであることが知られていた。SEPHS1の機能に対するこれらの変異体の影響を理解するために、構造モデリングと生化学的アッセイが用いられた。その結果、Trp352残基の変異体は、SEPHS1のC末端領域の局所的な構造変化をもたらし、酵素の全体的な熱安定性を低下させることがわかった。対照的に、溶媒に露出したArg371残基の変異体は、酵素の安定性とフォールディングには影響を及ぼさないが、細胞の増殖と発生を促進する細胞因子とSEPSH1の直接的なタンパク質間相互作用を調節する可能性がある。神経細胞SH-SY5Y細胞を用いて、細胞増殖と活性酸素産生に対するSEPHS1変異体の影響を評価し、ストレス関連セレノタンパク質をコードする遺伝子のmRNA発現レベルを調べた。その結果、同定されたSEPHS1変異体は、活性酸素の恒常性を調節することによって細胞増殖を促進するという証拠が得られた。本研究は、SEPHS1がヒトの発生過程において重要な役割を果たしているという仮説を支持し、SEPHS1が採用する分子メカニズムについてさらなる研究を行うための基盤を提供するものである。さらに、我々のデータは、SEPHS1の変異が神経発達障害と関連していることを示唆している。