ウクライナの小児におけるグローバルな発達遅滞と知的障害の遺伝的決定要因。
アブストラクト
背景:世界的な発達遅延や知的障害は、通常、発作、自閉症スペクトラム障害、多発性先天異常など、様々な遺伝的障害を伴う。次世代シーケンサー(NGS)技術により、発達遅滞に関連する病因バリアントや遺伝子の同定が向上している。本研究は、ウクライナの小児コホートにおいて、全エクソームシークエンシング(WES)と神経発達障害遺伝子パネルシークエンシングの収量を評価することを目的とした。さらに本研究では、ウクライナの健常集団から最近発表された遺伝子データに基づいて、重要性が不確実なバリアント(VUS)の影響を計算により予測した。
方法:本研究では、世界的な発達遅延、知的障害、および/またはその他の症状を有する417名の小児のWESまたは遺伝子パネルシーケンス所見をレトロスペクティブに解析した。CADD-PhredおよびSIFT予測スコアを用いて有意性が不確かな変異をアノテーションし、ウクライナの健常集団における頻度を推定した。
結果:66例(15.8%)で確定分子診断がなされた。WESでは37例中22例(59.4%)が診断され、神経発達遺伝子パネルでは380例中44例(12.1%)が確定診断された。非診断所見(VUSと保因者)は350人(83.2%)で報告された。最も多く診断された疾患は、重症てんかんおよびGDD/IDを伴う発達性てんかん性脳症であった(関連遺伝子ARX、CDKL5、STXBP1、KCNQ2、SCN2A、KCNT1、KCNA2)。さらに、潜在的な損傷、ADまたはX連鎖に分類される221のVUSをアノテーションし、潜在的に診断収率を30%増加させたが、これらのバリアントのうち18はウクライナの健常集団に存在した。
結論:本研究は、ウクライナで実施されたGDD/IDの遺伝的原因に関する初めての包括的研究である。本研究は、ウクライナにおけるGDD/IDの遺伝的原因に関する初の包括的調査である。GDD/IDに関連すると診断された遺伝的疾患の実質的なデータセットを提示している。この結果は、GDD/ID症例、特に資源に乏しい環境における第一選択診断ツールとして、NGS遺伝子パネルとWESの利用を支持するものである。計算による効果予測、集団頻度解析、表現型評価を含むVUSを解決するための包括的アプローチは、劇症VUSの再分類をさらに助け、家族におけるさらなる検査を導くことができる。