新規STIM1欠損患者においてラパマイシンがリンパ増殖を制御し、T細胞応答を逆転させる。
アブストラクト
目的:間質相互作用分子1(STIM1)の欠損は、エナメル質欠損やミオパチーのような免疫外所見を伴う複合免疫不全をもたらす。我々は、STIM1機能喪失変異を有し、重篤なリンパ増殖症を呈した患者について研究した。この疾患ではこれまで使用されたことのないmTOR阻害剤ラパマイシンが、疾患の発現を制御し、異常なT細胞サブセットと機能を回復させるのに有効かどうかを検討した。
方法:患者の臨床所見を経時的に収集した。詳細なリンパ球サブセット解析、循環T濾胞ヘルパー(cT)細胞および制御性T(Treg)細胞とそのサブタイプの頻度の変化、T細胞の活性化と増殖能など、ラパマイシン治療開始前と開始後に免疫学的評価を行った。
結果:重度のリンパ球増殖、再発性感染症、ミオパチー、虹彩低形成、エナメル質低形成を有する3歳女児において、STIM1の新規ホモ接合性エクソン2欠失が検出された。リンパ球増殖は重度のT細胞浸潤を伴っていた。欠失はタンパク質の完全な発現消失をもたらし、それに伴って、貯蔵作動性カルシウム導入反応の欠如、T細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生の欠損がみられた。興味深いことに、患者の血液中にはcT細胞が少なく、循環濾胞制御(cT)細胞が増加していた。cT細胞、非cTメモリーTヘルパー細胞、Treg細胞などの特定のT細胞亜集団におけるT2様反応への異常な偏向は、好酸球数および血清IgE値の増加と関連していた。ラパマイシンによる治療は、リンパ球増殖を制御し、T細胞の活性化と増殖能力を改善し、T細胞応答を逆転させ、高いIgEレベルと好酸球増加を抑制した。
結論:この研究は、さらなる異常なT細胞応答を明らかにすることにより、STIM1欠損症に対する理解を深めるとともに、この疾患に対するラパマイシンの治療的有用性の可能性を初めて明らかにした。