中東の大規模バイオバンクにおけるメンデル疾患の負担。
アブストラクト
背景:あまり知られていない祖先からの大規模なバイオバンクのゲノム配列決定は、小規模な家族研究を補完し、世界集団レベルでのメンデル病負担を調査するための貴重な資源となる。
方法:ここでは、カタールの6045の全ゲノムを調査した。カタールは中東の集団であり、近親婚が多く、突然変異負荷の研究が十分に行われていない。20のパネルから2648のメンデル遺伝子のキュレーションセットを調査し、既知および新規の病原性バリアントをアノテーションし、その浸透率と測定された形質への影響を評価した。
結果:参加者の62.5%が劣性遺伝に関連する既知の病原性バリアントを少なくとも1つ保有しており、150人に1人(0.6%)にホモ接合体が観察された。ゲノムあたり平均52.3個の機能喪失バリアントが見つかり、そのうち6.5個は既知のメンデル遺伝子に影響を及ぼしていた。ClinVar/HGMDで病因と注釈されたいくつかのバリアントは、このコホートでは中程度の頻度(1〜3%)で出現し、アラブ創始者効果を強調した。さらに、累積遺伝子負荷解析により、遺伝子キャリア頻度が1/50を超える56遺伝子が明らかになり、その中にはACMG Tier 3パネル遺伝子が5つ含まれていた。さらに、58のバイオバンク形質を活用して、新規/希少バリアントが表現型に与える影響を系統的に評価し、極端な量的形質に関連する39の大影響バリアント候補を発見した。さらに、希少バリアント負荷試験により、変異負荷の高い13遺伝子を発見し、そのうちの5遺伝子は、メタボリック障害や2型糖尿病などの疾患状態に関連する形質に影響を与えており、この地域におけるこれらの疾患の有病率の高さと一致している。
結論:拡大するカタールゲノムプログラムコホートの第一段階に関する本研究は、血縁関係の高い一見健康な人におけるメンデル遺伝子の世界的な変異負荷と形質への影響を理解するための、中東の集団からの包括的なリソースを提供する。