出生前アルコールおよびカンナビノイド曝露モデルマウスにおける胎児脳血流量の低下は周産期死亡を予測する。
アブストラクト
背景:胎児期にアルコールやカンナビノイドに単独で暴露された子どもは、成長障害や出生時の有害な転帰のリスク上昇を示すことがある。しかし、これらの薬物はしばしば併用されており、早期脳の発達に対するそれらの複合的な影響はほとんど知られていない。胎児の脳の血管は、急速に成長する脳に必要な栄養を供給するために、神経発生期に出現し成熟するため、この妊娠期間に催奇形性物質に暴露されると、胎児の脳血管の発達が損なわれる可能性がある。
研究計画:出生前の多量物質曝露が、胎児指向性血流障害のさらなるリスクをもたらすかどうかを明らかにするため、C57Bl/6J妊娠マウスを用いて高解像度in vivo超音波イメージングを行った。妊娠を確認した後、ダムを4つの群(薬物無添加対照群、アルコール曝露群、カンナビノイド曝露群、アルコール・カンナビノイド曝露群)のいずれかに無作為に割り付けた。薬物曝露は、ヒトの妊娠第1期と第2期の移行期に相当する妊娠第12~15日の間に毎日行われた。ダムはまず、カンナビノイド作動薬CP-55,940(750μg/kg)または容量等価のビヒクルのいずれかを腹腔内注射された。その後、ダムをベーパーチャンバーに入れ、エタノールまたは室内の空気を30分間吸入させた。ダムは妊娠3日目に超音波画像診断を受けた:妊娠11日目(暴露前)、妊娠13.5日目(暴露前後)、妊娠16日目(暴露後)。
結果:すべての薬物曝露は最終曝露エピソードの24時間後に胎児の頭蓋血流を減少させたが、アルコールとカンナビノイドの併用曝露は他のすべての曝露に比べて内頸動脈血流を減少させた。臍帯動脈の指標は薬物曝露の影響を受けなかったことから、胎児の頭蓋循環に特異的な脆弱性があることが示された。カンナビノイド曝露は、大麻曝露されたヒト胎児における先行知見を反映し、脳胎盤比を有意に減少させた。曝露後の脳実質比は、その後の周産期死亡率(p = 0.019、曲線下面積、0.772、感度、81%、特異度、85.70%)および過去に薬物曝露があったと遡及的に診断された場合(p = 0.005、AUC、0.861、感度、86.40%、特異度、66.7%)を有意に予測した。
結論:胎児期の脳血管系は、アルコールまたはカンナビノイドへの曝露によって著しく障害され、同時曝露は出生時の有害転帰にさらなるリスクをもたらす。大麻製品の効力が高まり、世界的に入手可能になっていることを考慮すると、薬物曝露の影響を受けた妊娠における治療とケアのための適切な戦略に情報を提供するために、多物質モデルを含む出生前薬物曝露のトランスレーショナルモデルを探求する研究が急務である。