ムコ多糖症II型ゼブラフィッシュモデルでは、軸索ガイダンス受容体Dccのプロテアソームを介した分解が早期に障害される。
アブストラクト
イデュロン酸-2-スルファターゼ(IDS)活性の欠損によって引き起こされる稀なライソゾーム貯蔵障害であるムコ多糖症II型(MPS II)の神経細胞障害型に罹患した患者の多くは、白質病変や進行性の行動異常を伴う早期の神経障害を示す。神経細胞の変性は、実験モデルやヒト患者においてほぼ報告されているが、より微細な神経細胞の病的欠損については、まだ十分に研究されていない。本研究では、大腸がんにおける軸索誘導受容体Deleted (Dcc)が、ids変異ゼブラフィッシュの脳において、胎生期から顕著に制御異常を起こしていることを発見した。さらに、神経細胞濃縮初代細胞培養の確立により、プロテアソーム分解の欠陥がids変異体におけるDccの発現上昇の主要な経路の一つであることを同定した。さらに、ids変異体魚由来の初代神経細胞では、ポリユビキチン化タンパク質とP62のレベルが高く、タンパク質分解におけるより広い欠陥が示唆された。最後に、ids変異体の幼生が、不安を誘発する刺激に対して非典型的な反応を示すことから、MPS II患者の特徴のひとつを模倣していることが示された。本研究は、MPS IIの病態に関連する新たな枠組みを提供し、複数の発達異常が幼児期の行動異常と関連しているという概念を支持するものである。