高血圧自然発症ラットの大動脈において、遺伝子組換えヒトC反応性タンパク質は酸化ストレスに影響を及ぼすが、炎症バイオマーカーには影響を及ぼさない。
アブストラクト
背景: C反応性蛋白(CRP)はメタボリックシンドロームの肥満患者で検出される急性炎症性蛋白である。さらに、CRP値の上昇は動脈硬化性疾患、うっ血性心不全、虚血性心疾患と関連しており、CRPがバイオマーカーであるだけでなく、心血管疾患の病態生理に積極的な役割を果たしていることが示唆されている。内皮機能障害は、様々な心血管系の病態において本質的な役割を担っており、細胞接着分子や炎症マーカーの発現増加によって特徴づけられることから、我々は、ヒトCRPを発現する高血圧自然発症ラット(SHR)において、内皮機能障害、炎症、酸化ストレスの特異的マーカーを検出することを目的とした。このモデルは遺伝的にメタボリックシンドロームを発症しやすい。
方法:8ヵ月齢のトランスジェニックSHR雄性ラット(SHR-CRP)と非トランスジェニックSHR(SHR)を用いた。代謝プロファイル(血清および組織トリグリセリド(TAG)、血清インスリン濃度、インスリン刺激グルコース取り込み、血清非エステル化脂肪酸(NEFA)レベルを含む)を測定した。さらに、ヒト血清CRP、MCP-1(単球走化性タンパク質-1)、アディポネクチンをELISA法で評価し、大動脈の形態学的変化を調べるために組織学的分析を行い、内皮、炎症、酸化ストレスマーカーの発現を検出するために大動脈組織のウェスタンブロット分析を行った。
結果:ヒトCRPの存在は、骨格筋におけるインスリン刺激糖新生の有意な低下、筋肉および肝のTAG蓄積の増加、形質細胞cGMP濃度の低下、アディポネクチン濃度の低下、血中単球走化性蛋白質-1(MCP-1)濃度の上昇と関連しており、SHR-CRP動物における炎症促進およびメタボリックシンドロームの複数の特徴の存在を示唆していた。大動脈切片の組織学的分析では、SHRおよびSHR-CRPラットの両動物において、目に見える形態学的変化は認められなかった。内皮の適切な機能に関連するタンパク質の発現をウェスタンブロットで解析したところ、大動脈におけるp-eNOS/eNOSの発現に有意な差が認められたが、エンドグリン(ENG)タンパク質の発現は影響を受けなかった。さらに、この研究でSHRにヒトCRPが存在しても、大動脈における炎症マーカー、すなわちp-NFkB、P-セレクチン、COX2の発現には影響しなかった。一方、HO-1やSOD3といった酸化ストレスに関連するバイオマーカーは有意に変化しており、酸化ストレスが誘導されていることが示された。
結論:今回の結果は、CRP単独では内皮機能障害バイオマーカーの発現を十分に誘導できないことを示しており、CRPによる内皮機能障害の誘導には、心血管障害の他の危険因子の関与が必要であることを示唆している。